200422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett hatású peptid típusú hormon- vagy interferon-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 200422 B 6 A találmány szerint előállítható készítményeket adagolhatjuk parenterálisan, különösen szubkután vagy intramuszkulárisan. A depot-hatás a legkifejezettebben szubkután adagoláskor jelentkezik, azonban jelentős 5 intramuszkuláris injektáláskor is. Meglepő módon a hatás meghosszabbítása mellett megfigyelhető a hatás erősödése is. Intravazális alkalmazáskor rendkívül gyorsan hatnak a találmány szerint előállított tiszta oldató 10 készítmények, ezért adagolhatjuk automatikus adagoló egységekkel, Így például pumpával is. Ebben az esetben előny, hogy áok esetben gélképző szer adagolásával növelhetjük a fizikai stabilitást. 15 A találmányt a következő példákkal ismertetjük. 1. példa 20 20 tömegX poligelint tartalmazó szekretin-készítmény előállítása 200 g poligelint és 2,5 g m-krezolt kö- 25 rülbelül 30-40 °C hőmérsékleten feloldottunk 800 ml vízben és az oldat pH-értékét 1 n sósav oldattal 3-ra beállítottuk. Az oldatot 20 °C hőmérsékletre lehűtöttük, és állandó keverés közben hozzáadtunk 100 000 KE 30 szekretin • HCl-t. Az oldatot steril szűréssel sterilizáltuk és többszöri kivételre alkalmas üvegekbe töltöttük. 2. példa b.) Gyógyászati összehasonlító kísérlet 1.) módszer Előzőleg állandó pankreaz-sipolyokkal ellátott Beagle-kutyáknak és uretánnal elkábitott patkányoknak az a) példában előállított oldatot szubkután adagoltuk. Összehasonlításul poligelint nem tartalmazó megfelelő szekretin-készitményt alkalmaztunk. Az elfolyó pankreász-szekretet lépcsőzetes periódusban mértük és a szérum-szekretin-tükrőt radioimmunológiás módszerrel megmértük. ii. ) eredmények Poligelint nem tartalmazó készítményben 10 KE/kg szekretint alkalmazva és Bzubkútán adagolva patkányok esetében két éB fél órás pankreász-szekréciót váltottunk ki. Ezt a hatást 12 órára növelhettük (1. ábra), ha az a) példában előállított poligelines készítményt alkalmaztuk. Hasonló módon éber kutyák esetében a szekretin (100 KE/állat) hatástartama 3-ról 10 órára hosszabbodott (2. ábra). A poligelint nem tartalmazó összehasonlító vegyületnél tapasztalt adatokhoz viszonyítva a hatástartam alapján a készítmény hatásosság hatszoros volt. A szekretin-szérum-kinetika korrelációt mutatott a . bioassay-nél kapott leletekkel. iii. ) végkövetkeztetés A találmány szerint előállított készítménnyel napi kétszeri szubkután injekcióval 24-órás szekretin-hatást biztosíthatunk. LHRH-analóg és 20 tömegX dextrán-60-t ■tartalmazó oldat előállítása 40 20 g dextrán-60 és 0,9 g benzilalkohol 80 ml vízzel készített oldatának pH-értékét 7-re állítottuk, és ,az oldathoz 25 mg buerelin LHRH-analógot adtunk. Az oldatot sterilre szűrtük és többszöri kivételre alkalmas üve- 45 gekbe töltöttük; 3. példa 50 a.) Literenként 200 g poligelint tartalmazó , szekretin-készítmény előállítása% Az 1. példához hasonlóan előállítjuk a következő összetételű steril, vizes készítményt: Szekretin • HC1 100 000 KE Poligeline, liofilizált (Behringwerke AG, Marburg) 200 g NafaPO« • 2H20 2,1 g glicerin 10,0 g m-krezol 2,0 g 100 ml-re töltjük vízzel, pH = 7,2 55 60 65 iv.) ábramagyarázat Az 1. ábra az uretánnal elkábitott patkányok pankreáz-szekréciójának időlefutását (ul/30 perc) ábrázolja. Az 1. görbe 10 KE/kg dózisú összehasonlító készítmény szubkután adagolása után mért szekréció időbeli lefutását ábrázolja. A 2. görbe 10 KE/kg dózisú, találmány szerint előállított készítmény szubkután adagolása után mért szekréció időbeli lefutását ábrázolja. A 2. ábrán hasonló módon 100-100 KE/állat dózisú összehasonlító készítménynek illetve az a) találmány szerint előállított készítménynek szubkután adagolása után mért szekréció időbeli lefutását ábrázoljá. 4. példa Mukoviszcidoz kezelésére alkalmas szekretin-készítmény előállítása A következő összetételű depot-hordozó oldatot állítottuk elő: poligeline (Behringwerke AG) 200,0 g 5
