200344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialozil-glicerid-származékok előállítására

HU 200344 B

ml acetil-kloridban feloldunk. Az oldatot jeges vízben hűtve sósavgázzal telítjük, majd zárt edényben két napon át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot háromszor azeotróposan desztilláljuk toluollal és 1,6 g cím szerinti (6) általános képletű vegyületet nyerünk. A kitermelés 94,7%.

5. példa

3-0-[(5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-0-klóracetil-3,5- didezoxi-alfa- vagy -béte-D-glicero-D-gaIakto-2-nonulopiranozil)-sav-metilészter]-13-di-O-tetradekanol-Sn-glicerin [(7) általános képletű vegyület, R=Me, m=n=12] előállítása

23 g molekulaszűrőt 0,4 nm 134 g (4,89 mmól) higany-(II)-cianidot és 1,76 g (4,89 mmól) higany (Ö)-bromidot kloroformban keverünk IS percen át, szobahőmérsékleten. A szuszpenzióhoz 2,03 g (3,95 mmól) (3) képletű vegyületet adunk és a keveréket argon-atmoszférában 2 órán át, szobahőmérsékleten keverjük.

A reakciőeíegyet jéggel lehűtjük és a (6) általános képletű vegyület 1,60 g-jából (2,47 mmól) 15 ml vízmentes kloroformmal készített oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet 45 órán át szobahőmérsékleten, majd további két órán át 50 *C-on keverjük. Ezután Celiten szűrjük, a szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így nyert maradék 5,1 g-ját szilikagél oszlopon kromatografáljuk (230 g Wako Gel C-300, kloroform:etanol) 100:1); 1,92 g anyagot kapunk, ami a (7) általános képletű vegyület alfa- és béta-módosulatainak keveréke és szennyeződéseket is tartalmaz. Mivel a (7) általános képletű vegyület a fizikai tulajdonságok NMR-technikával történő vizsgálata során elbomlott, a monoklóracetil-csoportokat eltávolítottuk és a (8) és (9) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait határoztuk meg.

A cím szerinti (7) általános képletű vegyület vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata során az alábbi eredményt kaptuk (Merck HPTLC, klorfomumetanol=40:l).

béta-módosulat Rf = 0,78;

alfa módosulat Rf=0,58.

6. példa

3-0-[(5-Acetamido-3,5-didezoxi-béta-D-glicero- D-galakto-2-nonulopiranozil)-sav-metilészter]-13- di-O-tetradekanoil-Sn-glicerin és

3-0-[(5-acetamido-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D -galakto-2-nonulopiranozil>sav-metilészter]-1 3-di- O-tetradekanoil-Sn-glicerin [(8) és (9) általános képletű vegyületek, R=mE, m=n=12] előállítása

1,74 g (1,55 mmól) (7) általános képletű vegyületet 20 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 0,94 g (12,35 mmól) tiokarbamidot és 4 ml piridint adunk. Az elegyet előbb szobahőmérsdékleten 4 órán át, majd 55 *C-on további egy órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban felvesszük és szűrjük az oldhatatlan vegyületek eltávolítása céljából. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (Wako Gél C-300, kloroformrmetanol = 10:1). 45,3 mg béta-módosulatot (8), 111,5 mg alfa-módosulatot (9) és 402,0 mg keveréket nyerünk. Akiterme5

lés a (8) és (9) általános képletű vegyületek keverékére vonatkoztatva 44,0%.

A cím szerinti (8) általános képletű vegyület fizikai tulajdonságai a következők: Rf: 0,47 (CHCfoMe- OH=10:1, Merck HPTLQ

500 MHz, ‘H-NMR, CDCb, TMS, 8:

0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, CH3x2); 1356 (40H, m, CH3X20); 1,600 (4H, m, Ch2-3’x2); 1,792 (1H, t, 1=12,1 Hz, H-3a ax); 2,090 (3H, S, CH3CONH); 2350 (4H, tn, CH2-2’x2); 2,479 (1H, dd, J=133,4,8 Hz, H-3a eq); 3,783 (3H, S, COOCH3); 4338 (1H, dd, J=12,l, 5,5Hz, H-l); 4319 (1H, dd, J=12,1,4,6 Hz, H’-l); 6360 (1H, széles, CH3CONH).

A cím szerinti (9) általános képletű vegyület fizikai tulajdonságai akövetkezők: Rf: 0,44 (CHCfrMe- OH=10:1, Merck HPTLC) 500 MHz, 1H-NMR, CDC13.TMS8:

0,880 (6H, t, J=7,0Hz, CH2x2); 1360 (OH, m, Ch3x20); 1390(4H,m,CH2’x2); l,855(lH,t,J=123 Hz; H-3a ax); 2,058 (3H, S, CH3CONH-); 2300 (2H, t, J=73 Hz, CH2-2*); 2,315 (2H, t, J=73 Hz, CH2-2’); 2,744 (1H, dd, J=13,0,4,6 Hz, H-3a eq); 3,635 (1H, ddd, J=103,4,8 Hz, H-4a); 3,853 (3H, S, COOCH3); 4,106 (1H, dd, J=12,l, 6,6Hz, H-l); 4387 (1H, dd, J=12,l, 3,7 Hz, H’-l); 5,145 (1H, m, H-2); 6331 (1H, d, J=73 Hz, CH3CONH).

7. példa

3-0-[(5-Acetamido-33-didezoxi-béta-D-glicero- D-galakto-2-nonulopiranozil)-sav nátriumsó]-13- di-O-tetradekanoil-Sn-glicerin [(10) általános képletű vegyület, M=Na, m=n=12] előállítása

28.0 mg (0,03 mmól) fenti (8) általánosképletű vegyületet 03 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz hűtés közben 30 pl (0,03 mmól) IN nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán át keverjük. A teakcióelegy pH-ját Amberlite IRC-50 segítségével 8-ra állítjuk be és szűrjük. Az ioncserélő gyantát vízzel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (Yanamura Kagaku Kenkyujo ODS 60 A 60/200 mesh, oldószerek: víz és metanol). A metanolos frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, a maradékot liofilizáljuk. A termék 2,1 mg (0,00(25 mmól), fehér por, a kitermelés 8,3%.

A cím szerinti (10) általános képletű vegyület fizikai tulajdonságai akövetkezők: Rf: 0,23 (CHCh:Me- OH:AcOH= 10:2:03. Merck HPTLC)

500 MHz, ‘H-NMR, CDCI3+CD3OD (1:1), TMS

6:

0,889 (6H, t, J=7,0, CH3x2); 1,300 (40H, m, CH2X20); 1,650 (4H, m, CH2-3’x2); 2,040 (3H, S8 CH3CONH)r5300 (1H, m, H-2).

8. példa

3-0-[(5-Acetamido-33-didezoxi-alfa-D-glicero- D-galakto-2-nonulpiranozil)-sav nátriumsó]-13-di- O-tetradekanoil-Sn-glicerin [(11) általános képletű vegyület, M=Na, m=n=12] előállítása

25.0 mg (0,03 mmól) (9) általános képletű vegyületet 03 ml tetrahidrofurán és 03 ml víz elegyében feloldunk. Azoldathoz hűtés közben 30 pl (0,03 mmól) n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán át keverjük. A teakcióelegy pH-ját Amberlite IRC-50 segítségével 8-ra állítjuk be és szűrjük. Az

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4