200339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200339 B IS 16 Vegyület neve Termelés % Olvadáspont ‘C (oldószer) h) 2’-(4-piridin-karbonil-amino)-spuo[ciklopentán~1,7 ’ -6’ ,7 ’-dihidro-3,H,5,H-pirrolo[2’,3’-f]benzimidazol]-6’-on 56 300 (metanol) 17. Példa 6.7 -dihidro-7,7 -dimetil-2-(4-metoxi-fenil-amino)- 3H,5H-pinolo|2,3-f]benzimidazol-6-on 3.8 g 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-on 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához 3 ml 4-meto- 15 xi-fenil-izotiocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet három órán át keverjük, 60 *C-on, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szikjük és az ol- 20 dőszeit vákuumban eltávolítjuk. így 7,5 g maradékot kapunk, melyből 6,8 g-ot 1 liter díklórmetánban oldunk, 8 ml trietilamint és 16 g higany-H-kloridot. adunk hozzá és három napon át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a 25 maradékot 100 ml etanolban szuszpendáljuk, 30 ml tömény sósavat adunk hozzá és kénhidrogénnel telítjük. AreakckSelegyet 10 percen át forraljuk visszafolyatás közben, fonón szűrjük a kiváló higanyszulfidot és fonó etanollal utánamossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrlet pH-ját 2 n ammónia hozzáadásával alkálikusra állítjuk, a bázist leszívatjuk és vízzel utánamossuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk (futtatószer 1,1,1 -triklór-etán-metanolos ammónia 15:1 arányú elegye). A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a kapott olajos anyagot forró etanolban felvesszük, kezdődő zavarosodásig étert adunk hozzá és hagyjuk kristályosodni. így 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 286-288 *C- on olvad. 18. példa A17. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet: Vegyület neve Termelés % Olvadáspont *C (oldószer) a) 6’,7’-dihidro-2,-(fenil-amino)-spiro[ciklopentán--l,7’-3’H,5,H-pinolo[2’3’-f]benzimidazol]-6’-on 5’,6’-díamino-^)iro[ciklopentán-13’--indolin]-2’-ónból és fenil-izotiocianátból kiindulva. 34 290-294 (diklórmetán) 19. példa 6,7-dihidro-7,7-dimetü-2-(3-indolil)-3H,5H-pirro 45 lo[23-f]benzimidazol-6-on 3,1 g 5,6-diamino-33-dimetil-indolin-2-ont és 2,5 g indol-3-aldehidet 150 ml metanol és 4 ml ecetsav elegyében négy napon át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a ma- 50 radékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Amegfelelő frakciókategyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot (3,7 g sárgás színűolajos anyag) metanolban oldjuk, kezdődő zavarosodásig diklórmetánt adunk hozzá és hagy- 55 juk kikristályosodni. így 3,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 243-245 *C-on olvad. 2£Lpélda 5-acetil-7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonil- 60 feniI)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol a) 6,6 g (30 mmől) I -acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolint, 150mletanoltés ll,4g(40mmól)nátrium-alfa-hidroxi-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-metán- 65 szulfonátot, levegő bevezetése közben három órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután vizet és nálriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, düdórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 7,6 g (termelés: az elméletileg számított 66%-a) S-acetil-7,7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-tio-fenil)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazolt nyerünk, mely 105-107 ’C-on olvad. b) 3,8 g (10 mmől) az előző, a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 70 ml ecetsav és 7 ml 30%-os hidrogénperoxid elegyében egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután vizet adunk hozzá, vákuumban bepároljuk és szilikagélen kromalografáljuk. így 2,3 g (termelés: az elméletileg számított 56%-a) cün szerinti vegyületet nyerünk, mely 223- 225 *C-on olvad. 21. példa 5-acetil-7,7-dimetil-2-fenil-6,7-dihidro-3H5H-pir rok)[2,3-f]benzimidazol 2,2 g (10 mmól) l-acetU-5,6-diamino-3,3-dimetil-9
