200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B peridinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metiI-4H-pirido[13-a]pirimidin-4-on etán-dikarbonsav 1:2 mólarányban alkotott, 192,7 *C olvadáspontú sóját (498. tennék) kapjuk. 81. példa Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 6-ldór-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]. 3-piridazin-amin (378. tennék), 5 tömegrész kalcium-oxid és 80 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozős palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután ä számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szvitjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban sósavval sóvá alakítjuk. Ásót kiszűijük, majd szárítjuk. így 0,6 tömegrész (26%) mennyiségben az N-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-inetU]-l-pi peridinU]-etil]3-piridazin-amin-trihidroklorid-mono hidrától - o.p. 197,9 *C (500. tennék) - kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is: N-[2-[4-[[l -[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-iI]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-pirimidin-amin, o.p. 703*C(501.), 9-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-9H-purin-8-ol, o.p. 213,6*0 (502.) 82. példa 7,7 tömegrész l-Q4-fluor-fenil)-inetil]-2-[[l-[2- (4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzi midazd és 150 tömegrész 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét 80 *C-on egy éjszakán át kémjük, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyhcz ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd triklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A ' maradékot szilikagélen nagynyomáson folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol45:45:10térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 23 tömegrész (35%) mennyiségből a 1303 *0 olvadáspontú 4-[2-[4-[[l-[(4-fluor-enil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-fenolt (504. tennék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 169,4 *C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol-6- il-monohidrát (505. termék) is. 83. példa 343 tömegrész 9-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-9- 7 -purin 8-tiol és 180 tömegrész NJV-dimetil-forma.nid elegyéhez keverés közben is adagokban hozzáadunk 33 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperuéí, z adagolás befejezése után a keverést szobahőmé; sékleten 03 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyéhez cseppenként 03 dán át folytatjuk, majd a 59 reakcióelegyhez cseppenként 113 tömegrész jódmetánt adunk. Az adagolás befejezése után a reakció-, elegyet 1 dán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárújuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot extonitrilből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 283 tömegrész (90%) mennyiségben a 133,1 *C olvadáspontú 9[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-1 -piperidinil]-etil]-8-metiltio-9H-purint (507. termék) kapjuk. 84. példa 63 tömegrész N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 1 H-benzimidazol-2-il]-metil]-1 -piperidinil] -etil]-2- pirimidin-amin, 2 tömegrész NJN-dietil-etil-amin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegy éhez keverés és hűtés közben cseppenként lassan hozzáadjuk 13 tömegrész benzoil-klorid 45 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A nwadékhoz vizet, majd a kapott vizes oklathoz ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután 4-metil-2-pentanonnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 53 tömegrész (69%) mennyiségben a 108,1 *C olvadáspontú N-[2- [4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-ü]metil] -1 -piperidinil] -etil]-N-(2-pirimidinil>benzami dot (508. tennék) kapjuk. Hasonló módón állítható elő az N-[2-[4-[[l-(2-fiiranil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidinil]-etil]-N-(2-pirimidinil)-2-furán-karboxamid etán-dikarbonsawal 13 mólarányban alkotott, 147,7 *C olvadáspontú sója (509. tennék) is. 85-példa Keverés közben 6,6 tömegrész N-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metíI]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pi peridinilj-etilj-2-pirimidin-amin, 20 tömqprész ecetsavanhidrid és 60 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet, majd a kapott vizes oldathoz ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután dikldr-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárújuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromaiográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,7 tömegrész (27%) mennyiségben az N-[2[4-[[l-p[(-Ofluorfenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]-N-(2-pirimidinil)-acetamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 173,7 *C olvadáspontú sóját (510. temiék) kapjuk. 86. példa 2,9 tömegrész N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH- benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-(inetil-amino)-benzamid, 10 tömegrész ecetsavanhüdrid és 20 tömegrész víz elegyét 100 *C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és először vizet, majd 60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
