200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B ezután lúgosságig ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezután dikldr-tnetánnal extrahálását végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot sziliakgélen oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk, eluálószeiként mindkét esetben triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikaibonsavval sóvá alakítjuk. így 03 iömegrész mennyiségben (43%) a 1463 *C 2-(acetil-metil-amino)-N-[2-[4-[[l-<2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidi nil[-etil]-benzamid etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott 146,8 *C olvadáspontú sóját (511. tennék) kapjuk. 87. példa Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 13,4 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-(fenil-metil)-l-piperidin-etá namin, 4 tömegrész poli(oxi-metilén), 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 120 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal felveszszűk, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot metanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13,02 tömegrész (683%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il] -metil]-N-metil-N-(fenil-metil)-1 - piperidin-etánamin etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 172,6 *C olvadáspontú sóját (512. termék) kapjuk. Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 10 tömegrész 4-[[l[-4-(fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-£il]-N-mttil-N-(fenil-metil)-l-piperidin-etá namin és 120 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított menynyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanoblan etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 7 tömegrész (87,8%) mennyiségben a 4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1H- benzimidazol-2-il]-metil]-N-metil-l-piperidin-etána min etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 205,8 *C olvadáspontú (bomlik) sóját (513. termék) kapjuk. Keverés közben 13 tömegrész 2-klór-pirimidin, 6 tömegrész 4-[[l-[-(4-fIuor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-metil-l-piperidin-etánamin, 1,7 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 120 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet 4- metil-2-pentanonnaI extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és dietil-éter 50:50 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 53 tömegrész (763%) mennyiségben a 135,4 *C olvadáspontú N-[2-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]-1 H-benzimidazol-2-iI]-metil]- 1-piperidinil j-61 etil]-N-metil-2-pirimidin-amint (154. termék) kapjuk. 88. példa Keverés közben 33 tömegrész 2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-mctil]-lH-benzimidazol és 18 tömegrész NJN-dimetil-acetamid elegyéhez szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 03 tömegrész 59,4%-os nátrium-hidrid-diszperzióL Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 35 percen át, nuyd 60 *C-on 10 percen át keverjük és ezután az utóbbi hűmérs&elten cseppenként hozzáadjuk 1,7 tömegrész l-(klór-metiI)-2-fluor-benzoI 9 tömegrész N,N-dimeti-acetamiddal készült oldatáL 10 percen keverés után a reakcióelegyet lehúzok, majd 150 tömegrész vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metiI- 2-pentanonnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropü-éterés 2-propanon elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,0 tömegrész (653%) mennyiségben a 1093 *C olvadáspontú 1 -[(2-fluor-fenil)-metil]-2- [[-l-[2-(4-metoxi-feniI)-etil]-4-piperidinilj-metil]-lH -benzimidazolt (515. termék) lápjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is: 2- [ [ 1 - [2-(4-metoxi-fenil)-etil] -4-piperidinil]-metil] -1 -(2-fenil-etil)-1 H-benzimidazol-dihidrokloridmonohidrát, o.p. 176,0 *C (516.), 1 -(fenil-metil)-2-[[ 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-pí peridinil]-metilj-lH-benzimidazol etán-dikarbonsavval 2:5 mólaiányban képzett, 174,0 *C olvadáspontú sója (517.), 1 -[(23-dimetil-fenil)-metil]-2-[[ 1 -[2-(4-metoxi-fe nil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 1183 *C (518.), l-[(2,6-dikkk-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fe nil)-etí]-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol o.p. 152,4 *C (519.), l-[(3-klór-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)etil] -4-piperidinil] -metil]-1 H-benzimidazol-dihidrok lórid, o.p. 1733 *C (520.), 2\[[ 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metil]-l-(l-naftalenil-metil)-lH-benzimidazol etán-dikarbonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 186,8 *C olvadáspontú sója (521.), l-ciklohexil-2-[[l-[2-(4-metoxi-feniI)-etil]-4-pipe ridinil]-metil]-lH-benzimidazol-dihidroklorid-mono hidrát, o.p. 189,6 *C (522.), 1 -(3-tienil-metil)-2- [[ 1 - [2-(-metoxi-feniI)-etil] -4- piperidinil] -metil] -1 H-benzimidazol etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott 1853 *C olvadáspontú sója ($13.), l-(2-pirazinil-metil)-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil -4-piperidinil]-metil]l H-benzimidazol (E)-2-buténdikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 1803 *C olvadáspontú sója (524.), l-[(5-metoxi-tienil)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil] -metil] -1 H-benzimidazol etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 1919 *C olvadáspontú sója (525.) és l-[(3-metíI-2-tienil)-metil]-2[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil] -4-piperidinil] -metil] -1 H-benzimidazol etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának 1663 *C olvadáspontú monohidrátja (526.). 62 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
