200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
í HU 200338 B etil-amin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cselenként hozzáadunk 1,64 tömegrész klórhangyasav-triklór-metilésztert, majd az adagolás befejezése után a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután további 1,6 tömegrész klórhangyasav-triklór-metilésztert adagolunk, és a keverést egy újabb éjszakán át folytatjuk. A kivált csapadékot IdszűrjOk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután diklőr-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A terméket végül kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 tömegrész (73%) mennyiségben a 185,5 *C olvadáspontú 3[4- [4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-butU]-2,4(lH3H)-kinazolin-diont (490. termék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 146,6 *C olvadáspontú 3-(4-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-butil]-2,4(lH3H )-kinazolin-dion (491. törnék). 75/Lpélda Keverés közben 5,1 tömegrész 4-[[3-(2-fiiranilmetil)-3H-iinidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin és 270 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként és 270 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 3,8 tömegrész 2-izotiocianátot-benzoesav-etilészter tetrahidrofurános oldatát Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését 1 órán át folytatjuk, majd a reakciőelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (az utóbú ammóniával van telítve) 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtők, majd bepároljuk. A maradékot 2-prppanonból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,4 tömegrész (18,6%) mennyiségből a 192,0 *C olvadáspontú 3-[2-[4-[[3- (2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]-me til]-l-piperidinil]-etil]-23-dihdiro-2-tioxo-4(lH)-kinazolinont (492. termék) kapjuk. 76. példa Keverés közben 6 tömegrész N*-[2>[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pipe ridinil]-etil]-l,2]-feniléndiamin, 2,7 tömegrész 1,1’tiokarúxűl-bisz[lH-imidazo] és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilben keverjük A terméket kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,8 tömegrész (41,5%) mennyiségben a 157,1 ‘C olvadáspontú l-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil>metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pipe ridinil]-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-tiont (493. termék) kapjuk. 7,5 tömegrész 6-klór-N4-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidi-57 nil]-etil]-4^-pirimidin-diamin és 3,6 tömegrész karbamid keverékét 220 *C-on 20 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A kivált terméket kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd N,N-dimetil-fbrmamid és metanol eiegyébői átkristályosítjuk. így 2,5 tömegrész (32%) mennyiségben a 243,0 *C olvadáspontú 6-klór-9-[2- [4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinil]-etil]-9H-purin-8-olt (494. termék) kapjuk. 78. Példa 113 tömegrész N4-[2-[4-[[l-[(4-íluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil] -1 -piperidinil] -etil]- 43-pirimidin-diamin, 3,75 tömegrész szén-diszulfid és 117 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (az utóbbi ammóniával van telítve) 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5 tömegrész (40%) mennyiségben a 163,7 *C olvadáspontú 9-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]etU]-9H-purin-8-tiolt (495. törnék) kapjuk. 79. példa Keverés közben 3 tömegrész 3-[2-[4-[[3-(2-fúranil-metil)-3H-imidazo[43/b]piridin-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-23-óihidro-6-metil-2-tioxi-tieno(2,3-d]pirimidin-4(lH)-on, 43 tömegrész kálium-hidroxid, 56 tömegrész etanol és 53 tömegrész víz elegyéhez cseppenként hozzáadunk 45 tömegrész 3%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,7 tömegrész (58%) mennyiségben a 135,4 *C olvadáspont 3-[2-[4-[[3-(2-furanil-metiI)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-U]-metil]-l-piperidinil]-etil]-6-metil-tieno[23-d]pirimidin-2,4(lH, 3H)-dion-monodihirátot (496. törnék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 232,8 *C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pirimidinil]-etil]-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H3H),-dion-dihidrokloriddihidrát (497. termőt). 8Q> példa Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 23 tömegrész 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-metii -4H-pirido[ 13-a]pirimidin-4-on és 120 tömegrész metanol elegyét 1 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 tömegrész (87%) mennyiségben a 3-[2-[4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]- 1-pi 58 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
