200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]-2-(metil-amiiK))benzamid, o.p. 843 ’C (467.), 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il] -metil] -1 -piperidinil] -etil] -benzamid,o.p. 126.9 *C (468.), N-[2-[4-[3-[(4-fluor-feniI)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]-2-(metilamino)-benzamid etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott 1723 *C olvadáspontú sója (470.), 2-amino-N-[4-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-rnetil]-l-piperidinil]-butil]-benzamid, o.p. 127,7 *C (472.), 2-amino-N-[2-[4-[[3-(2-furanil-mtil)-3H-imidazo[43-b] [iridin-2-il] -me4til] -1 -piperidinil]-etil]-ben zamid, o.p. 137,1 *C (473.), N-[2-[4-[[3-(2-furanil-inetiI)-3H-imidazo[43-b]pi ridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-(metil-amino)benzamid, o.p. 81,4 *C (474.), 2-amino-N- [2- [4-[ [3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H- imidazo[4,5-c]-piridin-2-ü]-metil]-l-piperidinil]-etil] -benzamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 1613 *C olvadáspontú sója (477.), 2-amino-N-[2-[4-[[l-(2-tienil-metiI)-lH-benzami diazol-2-il]-metil]-l-piperidiml]-etil]-benzamid, o.p. 1433 *C (478.), 2- amino-N-[2- [4-[ [ 1 - [(4-fluor-fenil)-metil]-1H- benziidazol-2-il]-oxi]-l-piperidinű]-etil]-benzainid, o.p. 141,7 *C (480.). 71. példa 4 tömegrész 2-amino-N-[2-[4-[[l-[(4-fluOT-fenil> metil] -1 H-benzimidazol-2-il] -metil]-1 -piperidinil] - etilj-benzamid, 20 tömegrész ecetsavanhidrid és 40 tömegrész viz elegyét 120 *c hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és először jeges vizet, ezután pedig ammónium-hidroxid-odlatot adunk hozzá. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbon- : savval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. ' így 3,7 tömegrész (72%) mennyiségből a 3-[2-[4-[[l[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]l-piperidinil]-etil]-2-metil-4(3H>kmazolinon (E)-2- butén-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 2103 *C olvadáspontú sóját (481. törnék) kapjuk. A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva állíthatók elő a következő vegyületek: 3- [2-[4-[[l-(2-fraunil-metil)-lH-benzimidazol-2- il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4(3H)-kinazoli non-trihidroklorid-dihidrát, o.p. 2193 *C (482.), 3-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil] -1 -piperidinil]-etil]-2-metil- 4(3H)-lrinazolinon, o.p. 1473 *C (483.) és 3-[2[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43-b]pi ridin-2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]-2metil-4(3H)-ki iazolinon (e)-2-butén-dikarbonsavval 1:3 mólarányban alkotott, 184,1 *C olvadáspontú sója (484.). Keverés közben 5 tömegrész 2-amino-N-[2-[4- [[3 -[(4-fluor-fenil)-metil- lH-benzirnidazol-2-il]-oxi] -l-piperidinil]-etil]-benzarnid, 80 tömegrész 2-pro-55 panon és 10,9 tömegrész etán-dikarbonsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, ( majd lehűtjük és a kivált term&et kiszűrjük, majd szárítjuk. így 43 tömegrész (77%) mennyiségben a - 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-medl]-lH-benzimidazol- 2-il]-oxi]-l-piperidinil]-etiI]-23-dihidro-23-dimetíl- 4(1 H)-kinazolinon etán-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 1663 *C olvadáspontú sóját (485, termék) kapjuk. így álltható elő a következő vegyület is: 23-dihidro-23-dimetil-3-[-2-[4-[[3-<2-piridimlmetil)-3H-imidazo{4,5-b]piridin-2-iI]-metil]-l-piperidinil]-etil]~4-(lH^kinazolinon etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 2103 *C olvadáspontú sója (479. tennék). 73. példa Keverés közben 8 tömegrész N-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-2-(metil-amino)-benzamid, 13 tömegrész N,N-dietil-etil-amin és 130 tömegrész tioszénsav-diklorid diklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metanol és etanol elegyéből krisátlyosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd metanolban forraljuk. Ezután a terméket ismét kiszűrjük, ouyd szárítjuk. így 3 tömegrész (343%) mennyiségben a 1693 *C olvadáspontú 3-[2-[4-[[3-(2-finanil-metil)-3H-irmdazo[43- b]{Mridin-2-U]]-metil]-l-piperidinil]-etiI]-2,3-dihidro -1 -metil-2-tioxo-4( 1 H)-kinazolinont (486. termék) karjuk. . Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: 3- [2-[4- [[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil-1 H-benzimidaz(á-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidn>-l-me til-2-tioxo-4(lH)-kinazolinon, o.p. 1473 *C (487.) és 3-[2-[4-[[3-[(4-flnor-fenil)-metU]-3H-imidazo[43-b]pindin-2-il]-etil]-l-piperidinil]-«il]-23-dihidro-l -metil-2-tioxo-4(lH)-kinazolinon, o.p. 176,1 *C (488.). 74. példás. Keverés közben 103 tömegrész 2-amino-N-[4-[4- [[l-[(4-fluor-ferúl)-metil]-lH-benzimidazol-2-iI]-me til]- l-piperidinil]-butil]-benzamid, 33 tömegrész l,lMcaitx>nil-bisz[lH-imidazol] és 180 tömegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük, eluálószeiként először triklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyével, majd triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. így 3,8 tömegrész (353%) mennyiségben a 1873 *C olvadáspontú 3-[4- I4-[[l-[(4-fluar-feniI)-metil]-lH/benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinil]-butil]-2,4(lH3H)-kinazolin-diont (489. termék) kapjuk. 75. példa Keverés közben 3,88 tűmegrész 2-amino-N-]4-]4- ]]l-](2-furanil-metil-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-lpiperidinil]-butil]-benamid, 2 tömegrész NJí-dietil-56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
