200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B a 122,2 *C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il]-metil]--N-(4-fenil-2-tiazolil)-1-piperidin-etánamint (454. tennék) k^juk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2-[[2-[4-[[l-[((4-fluor-fenü)-metíl]-lH-benzimi. dazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino-4-tiazolkarbonsav-etilésztér etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 179,5 *C olvadáspontú sója (455. törnék) és 4- [[ 1 - [(4-íluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2- il]-metil]-N-(4-metil-2-tiazolil)-l-piperidin-etánamin etán-dikaibonsawal 2;7 mólarányban alkotott, 148,6 *C olvadáspontú sója (456. termék) 67. példa Keverés közben 6 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidin-lecetsav-etilészter és 120 tömegrész 6 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és szüljük. A szűrletet bepároljuk, majd a féligszilárd maradékot mintegy 120 tömegrész 2-propanollal felvesszük. Akapott oldatot szűrjük, majd a szűrlethez 70 tömegiész diizopropilétert adunk. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést követően a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd vákuumban 80 *C-on 1 órán át szárítjuk és dörzsmozsárban elporítjuk. így 3 tömegrész (52%) mennyiségben a 207,4 *C olvadáspontú4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperi din-l-ecetsav-dihidroklorid-monohidrátot (457. termék) kapjuk. 68 példa 85 tömegrész 4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-2-butanon és 600 tömegrész ecetsav keverékét hidrogén-bromiddal telített jégecettel megsavanyítjuk, majd hozzáadjuk 32,6 tömegrész elemi bróm ecetsavval készült oldatát cseppenkénL Az adagolás befejezése után areakcióelegyet szobahőmérsékleten egy további éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal keverjük. Aképződött terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 111 tömegrész (80%) mennyiségben l-bróm-4-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-ilj-metil]-1 -piperidininil]-2-butanon-trihidrobromidot kapunk. Ebből a vegyiiletből 0,75 tömegrész etán-tioamiddal és 80 tömegrész metanollal alkotott keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz először vizet, majd nátrium-hidroxidot adunk és ezután a lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálással továbbtisztítjuk, eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol 45:50:10 térfogatarányú elegyét használva. A maradékot etanol és 2-propanon elegy ében etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2 tömegrész (33%) mennyiségben az l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-[[l-[2-(2-metil-4-tiayolil)-eül]-4-piperidi-53 nil]-metil]-lH-benzimidazpl etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 124,1 *C olvadáspontú sóját (459. termék) kapjuk. 69. példa Keverés közben 5,5 tömegrész 4-[[l-[(4-fltwr-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-metil]-1 -piperidinetánamin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadj ide 3,8 tömegiész 2-izotiocianáto-benzoesav-metilészter 18 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát, amikor exoterm reakció megy végbe. Az adagolás vefejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,6 t&negrész (46%) mennyiségben 218,2 *C olvadáspontú 3-[2-[4-[[l-[(4-fluor-feml)-metíl]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-23-dihidro-2-tioxo-4(lH)-kinazolinont (460. termék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: 3-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2- il]-metil]-1 -piperidinil]-etil] -23-dihidro-2-tioxi-4( 1H )-ldnazolinon, o.p. 216,6 *C (46.1), 3-[2-[4-[[l-[(4-íluor-fenil)-metil-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidinil]-etil]-23-dihidro-6-metil- 2-tioxo-tieno[23-d]pirimidin-4(lH)-on-dihidroklorid-monohidrát, p.p. 2243 *C (462.,), 3-[2-[4-[[3-[(4-flu<»-fenU)-metil]-3H-imidazo[43 -b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihdiro -2-tioxo-4( 1 H)-konazolinon, o.p. 2043 *C (463.), 3-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2- il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-23-dihidro-6-metil-2-ti oxo-tieno[3,2-d]pirimidin-4( 1 H)-on, o.p. 192,7 'C (464.) és 3-[2-[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[43-b]pi ridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-6- metiI-2-tioxo-tieno[2,3-d]pirimidin^t-( 1 H)-on, o.p. 197,1 *C (465.). 70. példa Keverés közben 4,9 tömegrész 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion és 45 tömegrész NJí-dimetü-f«mamid elegy éhez 50 *C-on hozzáadunk csebrenként 10,15 tömegrész 4-[[l-(2-fraunil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamint, majd 45 tömegrész szenek Az adagolás befejezése után a keverést 70 ‘Qon 4 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet visszahűtjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfásan tisztijük, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 téifogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 10 tömegiész (73%) mennyiségben a 125,7 *C olvadáspontú 2-amino-N-[2-[4-(ÍI-(r fraunil-metil-1 H-benzimidazol-2-il] -metil]-1 -pipen dinil]-edl]-benzamidot (466. tennék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: 54 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
