200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-4-tiazd-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 168,1 *C olvadáspontú sója (437.), N-[2- [4-[[ 1 -((4-fluro-fenil)-metil]- lH-benzimida zol-2-il]-metil] -1 -piperidinil]-etil]-2-tnetoxi-3-piridin-karboxamid etán-dikaibonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 182,7 *C olvadáspontú sója (438.), N-[2-p[4- [[ 1 - ((4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-mettlH-piperidinil]-etil]-a-oxo-2-tiofénacetamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 180,2 *C olvadáspontú sója (439.), N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-rnetilHH-benzimida zd-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-3-tiof&»-acetamid etán-dikaibonsavval 2:5 mólarányban alkotott, 1853 *C olvadáspontú sója (440.), N-[2-[4-[[l -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimida zol-2-il] -metil] -1 -piperidinil]-etil]-2-metoxi-5-(l -oxo -butil)-benzamid etán-dikarbonsawal l:2mólaxányban alkotott sójának 161,3 *C olvadáspontú hemihid^441,) N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimicla zoI-2-il]-metU]-l-piperidinil]-etilH-metil-lH-indol-2-karboxamid, o.p. 1373 *C (442.), N-[2-[4-[[l-[(4Qfluor-fenü)-metü]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-pipCTidinil]-etil]-2-tk)fén-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 157,6 *C olvadáspontú sója (443.), N-2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benziinidazol-2-il] -metil]-1 -piperidinil]-etil]-4-hidroxi-2-kinolin-karboxamid, o.p. 262,4 *C (444.), N-[2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karboxamid, o.p. 134,0 *C (445.), N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]-2-tiazol-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 178,0 *C olvadáspontú sója (446.) és N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenü)-inetil]-lH-benzyimidazol-2-il]-metil]- l-piperidinil]-etil]-4-piridin-karbo xamid etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott sójának 1643 *C olvadáspontú monohidrátja (447.). ' 64. példa 5,5 tömegrész 4-[[3-[(40-fluor-fenil)-rnetil]-3H- intidazo[4,5/b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidin-etánarnin, 2,6 tömegrész l,rkarbonil-bisz[lH-imidazol] és 180 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverj ük, majd 30 percen át gáz alakú (N-metil)-metil-amint buborékoltatunk át rajta (exoterm reakció megy végbe, a hűtőt kalcium-kloridot tartalmazó csővel láttuk el). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2- propanonban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és a szűdetet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd az így kapott vizes oldathoz addig adunk ammónium-hidroxid-oldatot, míg az lúgossá válik. A lúgos oldatot ezután metilbenzollal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepá>Huk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográ. tisztítjuk, eluálószeiként triklór-metán, metaíiCí és ammónium-hidroxid-oldat 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A mara51 dékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálással tisztijük, eluálószerként triklór-metán, me- , tanol és ammóniával telített metanol 96:3:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat > összegyűjtjük, majd az ehiákSszert 30 *C-os vízfürdőn elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban etán-dikaibonsavval sóvá alakítjuk. A sót keverés közben kristályosodni hagyjuk. Ezután kiszűrjük, majd vákuumban 60 *C-on szárítjuk. így 2,0 tömegrész (20%) mennyiségben a N’-[2-[4-[[3-[(4-fluorfeniI)-metil]-3H-imidffio[45-b]piridin-2-il]-metil]-l -[piperidinil]-etil]-NJ^-dim^il-karbamid etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 9433 *C olvadáspontú sóját (448. tennék) kapjuk. 65. példa 6,4 tömegrész metil-N-(23-dimetoxi-etU)-N’monohidrojodid, [(CH3)2-CH-CH2-NH-C(=NCH3>S-CH3.HI], 73 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-tnetil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin és 80 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Az ekkor kapott 12,77 tömegrész N-(2,2-dimetoxi-etil)-N,-[2-[4-[l-[(4-fluor-fenil)-metíl]-lH- benzimidazol-2-Ü]-metil] -1 -piperidinil]-etil] -N” -me til-guanidin-monodhirojodid és 150 tömegrész 10%os sósavoldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd jéghideg vizet adunk hozzá és a kapott elegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 tér fogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 3 tömegrész (21%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimÍdazol-2-il]-metil]-N-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-l-piperidin-etánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának 119,6 T olvadáspontú monohidrátját (452. termék) kapjuk. Hasonló'tnódon állítható elő a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-N-(lH-imi dazol-2-il)-1 -piperidin-etánamin etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának 126,1 "C olvadáspontú monohidrátja (453. tennék). 66. példa 33 tömegrész 2-brőm- 1-fenil-etanon, 7 tömegrész N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzirnidazol- 2-il]-metil] -1 -piperidinil] -etil]-tiokarbamid, 4 tömegiész kálium-karbonát és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a kapott 'rizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extrák): unot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan .sztítjuk eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószé* t elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristály .sítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,8 őmegrész (333%) mennyiségből 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
