200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B ridm-2-ü]-metií]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 154,5 *C olvadáspontú sója (420.), N-[2-[4-[[l-[{4-metil-fenil)-metiíj-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5- 5 cjpiridin-2-amin etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 203,5 *C olvadáspontú sója (421.), N-[2-[4-[[l-(fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]metil-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2- amin etán-dikarbonsawal 1:4 mólarányban alkotott, 10 199,0 *C olvadáspontú sója (422.), N-2-[4-[[3-[(4-metil-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5 -b]piridin--2-il]-metil]-1 -piperidinil]-etil]-lH-imida zo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 1:5 mólarányban alkotott, 160,1 *C olvadáspontú sója 15 (423.) és N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5 -b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidiniI]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 211,2 'C olvadáspontú sója 20 (424.). áLfélda Keverés közben 3,7 tömegrész 4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-l- 25 piperidin-etánamin és 90 tömegrész metil-benzol elegyéhez vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként hozzáadunk 1,1 tömegrész 2-piridin-karbaldehideL Az adagolás befejezése utána visszafolyató 30 hűtó alkalmazásával végzett forralást keverés közben 20 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 50 *C-ra lehűtjük, és ezután 44 tömegrész etanolt adunk hozzá. Ezt kővetően a reakcióelegyet 40 *C-ra hűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk 0,4 tömegrész nát- 35 num-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 45 *C-on 2 órán át keverjük, majd még forrón beleöntjük jéghideg víz és ecetsav elegyébe. Az így kapott elegyhez ezután ammónium-hidroxidoldatot adunk, majd metil-benzollal háromszoros ext- 40 rahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, qluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniumhidroxid-oldat 90:90:1 térfogatarányú elegyét hasz- 45 nálva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sőt kiszűrjük és szárítjuk. így 3,0 tömegrész (43,4%) mennyiségben a N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imdia- 50 zo[4^-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidiniI]-etil]-2-pi ridin-metánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 160,7 *C olvadáspontú sóját (425. termék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a következő vegyület 55 is: N-2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-piridin-metánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 145,1 *C olvadáspontú sója (427.). 60 62-példa 1,1 tömegrész metil-izotiocianát, 5JS tömegrész 4ü[[l-t(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidin-etánamin és 90 tömegrész tetra- 65 49 hidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4 tömegrész (43%) mennyiségből a N-2- [4-[[l-[(4-flruo-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il!metil] • 1 -piperídinil] -etil] -N’-metil-tiokarbamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 169,0 *C olvadáspontú sóját (428. törnék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü-N-etü-N’-[2-[4-[(3-[(4-fluor-feniI)-meül]-3H-imi dazo[4^-b]piri(Ün-2-il]-tnetil- l-piperidinil]-etil]-kar bamid, o.p. 148,6 *C (429.) és N-etü-N’-[2-[4-[[l-[[(4-fluor-fenü)-metíl-lH-ben zimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-karbamid, o.p. 111,4 *C (430.). 63^.példa 1,92 tömegrész 3-tiofén-karbonsav, 3,03 tömegrész N,N-dietil-etil-amin és 260 tömegrész diklórmetán elegyéhez keverés közben 3,82 tömegrész 2- klór-l-metil-piridinium-jodidot adunk, majd az íg> kapott keveréket 1 órán át keverjük és ezután 5,5 tő megrész 4-[[ 1 - [(4-fluor-fenil)-metil] -1 H-benimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamint adunk hozzá. Két órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd diklőr-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanol és acetonitril és szárítjuk. így 3,5 tsömegrész (35,5%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metiI]-l-piperidinil]-etil]-3-tiofén-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mőlarányban alkotott, 177,9 *C olvadáspontú sóját (431. törnék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,i -b]piridin-2-il]-l-piperidinil]-etil]-3-furán-karboxamid, o.p. 139,9 *C (432.), N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott, 164,9 *C olvadáspontú sója (433.), N-[2-[4-ppl-p(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzitmdazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-3-furán-karbc xamid etán-dikarbonsawal 2:5 mólarányban alkotott sójának 139,7 *c ölvadáspontú hemihidrátja (434.), [2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-2-piridüi-kar boxilát etán-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 1493 *C olvadáspontú sója (435.), 3-amino-n-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-meíii]-!Fi benzimidazol-2-il] -metil] -1 -pipoidinil]-etil]-2-pirszin-karboxamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarány ban alkotott, 166,8 *c olvadáspontú sója (436.), N-[2-[4-[[ l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimida 50 26
