200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B vákuumban végzett bepárlásakor 1,2 g (38%) mennyiségből a cím szerinti vegyületet kapjuk 154- 156 *C olvadáspontú színtelen sziláid anyag formájában. C18H23N4O3 (378,86) Rf= 0,61 (diklór-metán=metanopl 95/5) 19. példa 6-/4-/3-(4-imidazoliI)-propil-amino/-3-niüo-fenil/ -5-metil4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XXXHI) képletű vegyület 2,67 g (10 mmől) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-5-metil- 43-dihidro-3(2H)-piridazinon és 23 g (20 mmól) 4- (3-amino-propil)-1 H-imidazol 50 ml dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 300 ml jéghideg vízbe öntjük. Az (gy kapottvizes degyet még 1 (kán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A csapadék acetonból végzett átkristályosításakor 2,05 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 162,7-163,5 *C olvadáspontú narancsszínű kristályok alakjában. C17H20N6O3 (35639) Rf= 0,67 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 95/13/2) 20. példa 6-/3-nitro-4-( 1 -piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-3(2H )-piridazinon—(XXXIV) keletű vegyület 10.0 g (39,4 mmól) 6-(4-kkk-3-nitro-feniI)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 103 g (118,2 mmä) piperazinnal alkotott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át foraljuk, majd 60 *C-ra lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot etanclból átkristályosítjuk. így 8,8 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 194,7-196,1 *C olvadáspontú narancsvörös kristályok alakjában. Ci4Hi7Ns03 (30332) Rf= 0,31 (diklór-metán/metanol/trietil-amin 90/7/3) 2Lm& 6-/4-(2-amino-etil-amino)-3-amino-feml/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon—(XXXV) képletű vegyület 3.0 g (103 mmól) 6-/4-(2-amino-etil)-amino-3- nitro-fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 03 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhódozós palládiumkatalizáta 200 ml metanollal készült keverékét szobahőmérsékleten és 2 bar hidrogéngáz-nyomáson addig hidrogénezzük, míg a hidrogén felvétele befejeződik. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 95:5 térfogatarányú elegyét használva A fő frakciót vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 137 g (51%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 176-177 *C olvadáspontú beige színű csapadék formájában. Cí3HkN30<261.32) Rfss 034 Oíí uiíiol/tömény ammónium-hidroxidoldat 95/5) 15 22. példa 6-/3-amino-4-(4-etoxi-karbaiil-piperazin-1 -il)-fe nil/-43-dihidro-3(2H)-piridazinon—(XXXVI) képletű vegyület 9,0 g (24 mmól) 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazinl-il)-3-nitr<>feniV-43-dihidro-3(2H)-piridarinon és 1 g 10tömeg% fémtartalmú szénhoníoizós palládiumkatalizátor 150 ml jégecettel készült keverékét 6 bar nyomáson és 35 *C-on hidrogénezzük. Miután a hidrogéngáz felvétele befejeződött, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal, majd fölöslegben vett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Ezután a csapadékról az anyalűgot leszívatjuk, majd a csapadékot izopropanolból kristályosítjuk. így 435 g (52%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 201 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. C17H23N5Q3 (345,40) Rf= 0,46 (diklór-metán/metanol 95/5) 23. példa 6-/3-amino-4-(l-piperazinil)-fenil/-5-metil-43-di hidro-3(2H)-piridazinon — (XXXVII) képletű vegyület 10,Og (313 mmól) 5-metil-6-/3-nitn>4-<l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont a 22. példában ismertetett módon hidrogénezünk. Izopropanolból végzett kristályosítás után 3,6 g (40%) mennyiségben a 244,4-244,9 *C olvadáspont cím szerinti vegyületet kapjuk. Ci5H2iNsO (28737) Rf= 0,24 (diklór-metán/metanol/trietil-amin 90/7/3) 24. példa 6-/4-/4-(3-amino-propiI)-piperazin-1 -il/-3-nitro-fe nil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon a) 5-metil-6-/3-nitro4-/4-í3-ftálimido-DroDÍl)-DÍ- perazin-1 -il/-fenil/-43-dihidro-3(2H)-niridazinon— (XXXVan képletű vegyüla) 3,16 g (10 mmól) 5 metil-6-/3-nitro-4-( 1 -piperazinil)-feniÍ/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 2,68 g (10 mmól) N-(3-bróm-propil)-ftálimid, 138 g (10 mmól) kálium-karbonát és 50 nű dimetil-famamid keverékét 24 órán át 100 *C-on keveijük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Az így kapott elegy et 1 órán át keverjük, majd a kívánt sziláid anyagról az anyalúgot leszívatjuk. Acsapadék 300ml etanolból végzett átkristályosításakor 33 g (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 179,4-179,9 *C olvadáspontú narancsvörös por formájában. C26H28N6O5 (50435) Rf= 038 (diklór-metán/metanol 95/5) b) 6-/4-f3-amino-pmpilVpiperazin-l-il/-3-nitrpfenil/-5-metil-4.5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XXXIX) képletű vegyület 40,4 g (80 mmól), a fenti a) lépésben kapott vegyület és 30 ml 80%-os vizes hidrazin-hidrát-oldat 700 ml emnollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az etanolt vákuumban messzemenőkig ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. A kapott vizes elegy pH-értékét híg sósavoldattal 2-re beállítjuk, majd a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk. A szűrlet pH-16 < 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
