200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B értékét nátrium-hidroxiddal 14-re beállítjuk, majd az így kapott lúgos oldatot jeges fürdőben addig keverjük, míg a kristályosodás teljessé válik. A kapott kristályokat izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, így 16,2 g (54%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 110-1105 *C olvadáspontú narancsszínű por formájában. C18H26N6O3 (374,45) Rí/ 0,27 (diklór-metánAnetanol/ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2) 21 példa 6-/4-(2-acetamido-etil-amino)-3-mtro-fenil/-4 5- dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon - (XL) képletű vegyület 1,00 g (3,43 mmól) 6-/4-(2-amino-etil>amino-3- nitro-feniV-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 10 ml jágecettel készült oldatához 0,40 ml (4,23 mmól) ecstsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióé legyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot 5 ml diklór-metánnal mossuk. Az anyalúgoi vákuumban bepároljuk, a.kapott maradékot 5 ml diklór-metánnal keverjük és ezután kiszűrjük. A kétféle kristályfrakciót egyesítjük egymással, majd 99,7%-os etanolból átkristályosítjuk, így 0,86 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 222 ‘C olvadáspontú narancsszínű kristályok alakjában. C15H19N4O4 (333„35) Rf/ 0,60 (diklór-metán/metanol 90/10) 26. példa 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinon - (XLI) képletű vegyület a) 4-(4-klór-3-nitro-benzoil)-tetrahidrofurán-2-on 30 ml 100%-os salétromsavhoz -15 *C-on kis adagokban hozzáadunk 337 g (15 mmól) 4-(4-klór-benzoil)-tetrahidrofurán-2-ont, az adagolás során ügyelve arra, hogy a hőmérséklet -5 'C fölé ne menjen. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióclegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd az anyagot vízzel mossuk. A szűrőlepényt 100 ml etanolból átkristályosítjuk. így 3,26 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 118-120 ‘C olvadáspontú, csaknem színtelen kristályok alakjában. C11H8CINO5 (269,64) Rf= 036 (etil-acetát/petrol-éter 60/40) b) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-45-dihidro-5-(hidroximetil)-3(2H)-piridazinon 21,6 g (0,08 mól), a fenti a) lépés szerinti tetrahidrofuranon és 25 ml (0,4 mól) 80%-os vizes hidrazinhidrát-oldat 200 ml jégecettel készült keverékét 80 5C-on 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk. A kristályosodás teljessé tétele céljából a reakcióelegyet ezután jeges fürdőben keverjük. Leszívatás után 205 g (82%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 236-238 *C olvadáspontú, enyhén sárgás csapadék formájában. C11H10CIN3O4 (283,67) Rf= 0,41 (diklór-metán/metanol 95/5) c) 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-3-nitro-17 10 feil/-45-dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinon 3,12 g (10 mmól), a fenti b) lépés szerinti piridazinont az 1. példában ismertetett módon 7,91 g (50 mmól) l-(etoxi-karbonil)-piperazinnal reagáltatunk. - A nyers tennék etanolból végzett álkristályosítása után 2,0 g (49%) mennyiségben a lépés és egyben a példa dmadó vegyületét kapjuk 1635-164 *C olvadáspontú narancsszínű por formájában. C18H23N3O6 (405,41) Rf= 030 (etil-acetát/metanol 95/5) 27. példa 6-/3-nitro-4-(l-piperazinü)-fenil/-45-dihidro-5- (hidrx)xi-metil>3(2H)-piridazinon — (XLII) képletű vegyület 1936 g (0,07 mól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinont az 1. példában ismertetett módon 18,1 g(0,21 mól) piperazinnal reagáltatunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 16,17 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyilletet kapjuk 182-184 *C olvadásponté narancsvörös por formájában. C15H19N5O4 (33335) Rf= 0,1 (etil-acetát/metanol/NIfe 80/12/2) 28. példa 6-/3-ciano-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-fenil/-45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XLIII) képletű vegyület a) 6-(4-klór-3-ciano-fenil)4,5-dihidro-5-metíl- 3(2H)-piridazinon 5,0 g (21 mmól) 6-(3-amino-44tlór-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 160 ml víz és 16 ml tömény sósavoldat elegyével készült szuszpenzióját 0 *C-on 15 g (21 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk, majd ezt követően a diazóniumsó-oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük és 0 'C-on Ids adagokban hozzáadjuk 23 g (315 mmól) réz(I)-cianid és 63 g (96 mmól) kálium-cianid 100 ml vízzel készült oldatához intenzív keverés közben. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 12 óra elteltével a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk. A szűrletet kloroform és metanol 80:20 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist bepároljuk és a maradékot a szűrőlepénnyel egyesítjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 2,6 g (50%) mennyiségben a lépés címádó vegyületét kapjuk 208-209,5 *C olvadásponté színtelen kristályok alakjában. Ci2HioN3C10 (247,68) Rf= 0,62 (diklór-metán/metanol 95/5) b) 6-/3-ciano-4-(4-etoxi-karboml-piperazin-1 -il> fenil/45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazmon 15 g (6,1 mmól), a fenti a) lépés szerinti ldór-ciano-fenil-piridazinont 5 ml 1 -(etoxi-karbonil>piperazinnal 170'C-on 5 (kán át hevítjük, majd lehűtés után vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, m^jd az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószeiként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és a maradékot 99,7% tisztaságú etanolból kristályosítjuk. így 03 g (35%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címa18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
