200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B vadáspontú halványsárga csapadék formájában. C18H25N5O3 (359,43) Rf= 0,45 (diklór-metán/metanol 95/5) 13. példa 6-/4-(2-amino-etil-amino)-3-nitro-feni]/-4,5-dihid ro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXVII) képletű vegyület 1.00 g (2^5 mmól) 6-/4-(2-terc-butoxi-karbonilamino)-etil-amino-3-nitro-fenil/-43-dihidro-5-metil- 3(2H)-piridazinon 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk l,0ml(13,0mmól) trifluor-ecetsavat, majd az fgy kapott oldatot visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd a kívánt sziláid anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A szilárd anyagot 20 ml telteit nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba bemérjük, majd az ekkor kivált szilárd anyagot szűrjük és izopropanolból átkristáiyosítjuk. így 0,44 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 162- 164 oí vadáspontú narancsvörös csapadék formájában. C13H17N5O3 (291,31) Rf- 0,65 (etil-acetát/etanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat 15/10/2) 14. példa 6-/4-(3-amino-propil-amino)-3-nitro-fenil/-4,5-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXVIII) képletű vegyület 2.0 g (4,9 mmól) 6-/4-(3-terc-butoxi-karbonilanuno)-propil-amino-3-nitro-fenü/-43-dihidro-5-ine til-3(2H)-piridazinon és 2,0 ml (26,1 mmól) trifluorecetsav 30 ml kloroformmal készült oldatát visszafoiyató hűtó alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat felvesszük 10 ml telített vizes kálium-kartonát-oldattal, majd a vizes oldatot 20-20 ml izopropanollal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakció vákuumban való bepárlása után a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,0 g (66%) mennyiségből a cím szerinti vegyületet kapjuk 154-156 'C olvadáspontú narancsvörös csapadék formájában. C14H19N5O3 (30533) Rf= 0,46 (etil-acetát/etanol/tömény ammóniumhidroxid-oldat 15/10/2) 15. példa 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XXIX) képletű vegyület 2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitrx>-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 3,14 g (20 mmól) piperidin-4-karbonsav-etil-észter és 0,81 ml (10 mmól) piridin 50 ml dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtó alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagról az anyalúgot ieszívatjuk, majd a szűrőlepényt vízzel mossuk. 100 ml etanolból végzett átkristályosítás 13 után 23 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet lápjuk 1593-1603 *C olvadáspontú narancsszínű tűkristályok alakjában. C19H24N4O5 Rf= 0,45 (diklór-metán/metanol 97/3) lfinélda 6-/3-amino-4-(2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fci -amino>főiil/-43-dihidro-5-metil-3(2H>-piridazino{i — (XXX) képletű vegyület 23 g (6,4 mmól) 6-/4-(2-(terc-butoxi-karbonilamino)-etil-amino)-3-nitio-fenil/-4,5-dihidio-5-metil-3(2H)-piridazinon és 03 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozős palládiumkatalizátor keverékét szobahőmérsékleten 5 bar hidrogéngáz-nyomás mellett hidrogénezzük. Miután a hidrogéngáz felvétele befejeződött, a katalizátorról az anyalúgot leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakciót vákuumban bepároljuk, amikor 1,6 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk zöldes amorf csapadék formájában. C18HZ7N5O3 (361,44) Rf= 0,64 (diklór-metán/metanol 9/1) 17. példa l-/4-(5-metil-3-oxo-23,43-tetrahidn>-6-piridazinil)-2-nitro-fenil/-piperidin-4-karbonsav — (XXXI) képletű vegyület 13 g (3,1 mmól) l-/2-nitro-4-(5-metil-3-oxo- 23,4-tetrahidro-6-piperazmil)-feml/-piperidin-4-kar bonsav-etil-észter és 0,4 g (93 mmól) nátrium-hidroxid 40 ml metoxi-etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 23 órán át forraljuk, majd 150 ml jéghideg vízbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, majd Összesen 150 ml diklór-metánnal mossuk, és ezután pH-értékét 43-re beállítjuk. Ekkor a cím szerinti vegyület válik Id. Metanolból végzett átkristályosítás után 0,6 g (54%) mennyiségben 213,6- 214,5 *C olvadáspontú narancsszínű pent kapunk. C17H20N4O5 (36037) Rf= 033 (kloroform/etanol/ecetsav 96/2/2) 18. példa 6-/3-klór4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -ilMenil/ -43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXXíI) képletű vegyület 3,0 g (83 mmól) 6-/3-amino-4-(4-etoxi-karbonilpiperaán-l-il)-fenÚ/-4,5-dihidro-5-inetil-3(2H)-piri dazinon 7 ml tömény sósav és 3 ml víz elegyével készült oldatához -5 *C-on 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,9 g (83 mmól) náirium-nitrit 5 ml vízzel készült, jéghideg oldatát cseppenként Az így kapott reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 1,29 g (13 mmól) réz(I)-klorid 5 ml tömény sósavval készült, 0 *C hőmérsékletű oldatához. A gázfejlődés befejeződése után az oldatot lassan 50 'C-ra felmelegítjük, majd lehűtjük, és pH-értékét kálium-karbonáttal 11-ie beál lítjuk. A vizes fázist ezután 50-50 ml diklór-metán nal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Alipofil fő frakció 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ÓC 65 8
