200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B etanolból átkristályosítjuk. így 0,8 g (56%) mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 240-241 *C olvadáspontú narancsszínű por alakjában. C17H21N5O4 (359831) Rf= 035 (diklór-metán/metanol 95/5) b) 2,68 g (10 mmól) 6-(4-k]ór-3-nitro-fenil)-4,5- dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 3,84 g (30 mmól) 1-acetil-piperazin 20 ml dimetil-formamiddal készük oldatát 100 *C belső hőmérséklet mellett 4 (kán át keverjük, majd lehűljük, és 200 ml jéghideg vízbe öntjük. A képződött szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd a szilárd anyagot metoxi-etanolból átkristályosítjuk. így230g (64%) mennyiségben az a) pont szerinti eljárásban ismertetett termékekkel azonos terméket kapunk 240-241 *C olvadásponté narancsszínű kristályok alakjában. 7. példa 6-/4-(4-formil-piperazin-l-il)-3-nitn>-fenil/-43-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXI) keletű vegyület a 6. példa b) pont szerinti eljárásában ismertetett módon 2,68 g (1 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-. dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 3,42 g (3 mmól) 1 -formil-piperazinból 235 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő narancsvörös kristályok alakjában, amelynek olvadáspontja kloroform és metanol 1:3 térfoga tarán yú elegyéből végzett átkristályosítás után 2163 ‘C. Elemzési eredmények a C16H19N5O4 képlet alapján: Számított: C: 55,65, H: 535, N: 20,28%, találd C: 55,70, H: 536, N: 20,25%. Rfe 0,62 (diklór-metán/metanol/tőmény ammónium-hidroxid-oldat 90/7/3). 8. példa 6-/4-/4-(4-metoxi-benzoil)-piperazin-1 -i1/-3-nitrofenil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XXII) képletű vegyület 1,0 g (3,15 mmól) 6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-5-metil-43-dihidro-3(2H)-piridazinon és 1,14 ml (83 mmól) trietil-amin 40 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,70 g (4,1 mmól) 4-metoxi-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 03 órán át fotraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezután a szerves fázist bepároljuk, futtatószaként diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,69 g (49%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 200-201 *C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában. C23H25N5Q5 (451,48) Rf= 0,44 (diklór-metán/metanol 95:5) 9. nélda 6-/4-(4-ciano-piperazin- l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-43-dihidro-3(2H>piridazinon — (XXIII) képletű vegyület 138 g (5 mmól) 6-/3-mtro-4-(l-piperazinil)-fenil/-5-metiI-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 60 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 10 "C-on cseppenként hozzáadjuk 0,64 g (6 mmól) bróm-cián 11 10 ml kloroformmal készült oldatát, majd 03 óra elteltével a reakcióelegyhez egymás után 40 ml vizet, ezután pedig 2 g kálium-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezt követően 1 órán át keverést végzünk, mely idő alatt a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Az anyalúgot leszívatjuk, majd a kristályokat vízzel és acetonnal mossuk, végül pedig aceton és 1,2-diklár-etán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,96 g (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 247-248 ‘C olvadáspontú narancsvörös kristályok alakjában. C16H18N6H3 (34236) Rf= 0,45 (diklór-metán/metanol 97/3) 10. példa 6-/4-(2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil-amino)- 3-nitro-fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridiazinon — (XXIV) képletű vegyület 2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-feml)-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 4,80 g (30 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-etilén-diamin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 33 órán át 80 'C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és 150 ml vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd diklór-metánból átkristályosítást végzünk. Ekkor 1,70 g (43%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 223-226 *C olvadáspontú narancsvörös kristályok alakjában. C18H25N5QS (391,43) Rf= 0,68 (diklór-metWmetanol 9/1) 11. példa <^/4-(3^terc-butori-karbonil-amino)-propil-ainino>3-nitro-feniV-43-dihidio-5-metil-3(2H)-piridazi non — (XXV) képletű vegyület A10. példában ismertetett módszerrel analóg módon 2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 5,22 g (30 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-1,3-propán-diaminból állítható elő a cím szerinti vegyület szilikagélen eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végzett kromatográfiás tisztítás, majd diklór-metánból végzett átkristályosítás útján, így 0,92 g (235) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 172-173 *C olvadáspontú narancsvörös csapadék formájában. C19H27N5O5 (405,46) Rf= 0,65 (diklór-metán/metanol 9/1) 12. példa 6-/3-amino-4-(4-etori-kai1x>nil-piperazin-l-ii)-fe nil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXVI) képletű vegyület 13,7 g (35 mmól) 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -ü)-3-mtro-faiií/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 1,0 g 10 tömeg% fémtartalmú aktív szenes palládiumkatalizátor 500 ml metanollal készült elegyét 55 ‘C-on és 6 bar hidrogéngáz-nyomáson 1 órán át hidrogénezzük, majd az anyalúgot a katalizátorról leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük dietil-éter és etil-acetát 2:1 térfogataién yú elegyéből 50 ml-rel, majd az ekkor kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk és etanolból átkristályosítást végzünk. így 8,6 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-195 *C ol12 5 10 15 20 2> 30 35 40 45 50 55 60 65 7
