200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B anyagról az anyalűgot leszívatjuk. A szűrőlepényt vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 14,4 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125-126 *C olvadáspontú sárga por formájában. C27H28N7O6 (532,56) Rf= 0,63 (etil-acetát/metanol/ammnium-hidroxidoldat 80/18/2) 34. példa 6-/3 -amino-4-/4-(2-pirimidil)-piperazin-1 -il/-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-pirimidazinon — (XLJX) képletű vegyület 23 g (63 mmól) 6-/3-nitto-4-/4-(2-pirimidil)-piperazin-1 -il/-fenil/-43-dihiro-5-metil-3(2H)-piridazi non és 03 g 10 tőmeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 130 ml metanollal készült keveréket 50 *C-on és 5 bar hidrogéngáz-nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátorról az anyalúgot leszívatjuk. A szűrletet vákuumban messzemenőkig bepároljuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után a kapott maradékot acetonból kristályosítjuk .így 0,70 g (30%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-221 eC olvadásponté, halvány beige színű kristályok alakjában. C19H23N7O (365,44) Rf= 0,15 (diklór-metán/metanol 95/5) 35. példa 6-/3-fluor-4-(piperazin-l-il)-fenil/-4,5-dihidro-5- metil-3 (2H)-piridazinon — (L) képletű vegyült 5.0 g (22,3 mmól) 6-3,4-diíluor-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3)(2H)-piridazinon és 193 g (222 mmól) piperazin elegyét 160 'C-on 15 órán át keverjük, majd lehűtjük, és 200 ml diklor-metánnal felvesszük. Az így kapott oldatot 30-30 ml vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 33 g (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 172-174 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. C15H19FN4O (29034) Rf= 033 (metanol/tömény ammónium-hidroxidoldat95/5) 36. példa 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-fluor-fenil/-4,5~dihidro-5-metii-3(2H)-piridazinon — (LI) képletű vegyület 1.0 g (3,4 mmól) 6-/3-fluor-4-(piperazin-l-il)-feíiil/4,5 dihiro-5-metil-3(2H)-piridazinon 10 ml acélon és 10 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,2 g (8,6 mmól) kálium-karbonátot, majd az így kapott szuszpenziót 0 *C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,42 ml (4,4 mól) klór-hangyasav-etil-észtert. Az ekkor kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a kicsapódott szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, a csapadékot pedig aceton és víz elegyéből 10 ml-rel mossuk, és ezután 40 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. így 0,75 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-194 *C olvadáspontú színtelen csapadék formájában. 21 C18H23FN4O3 (362,41) Rf= 0,40 (diklór-metán/metanol 95/5) 37. példa 6-/4-/(3-amino-propil)-amino/-3-nitro-fenil/-43- . dihidro-5-{hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinon—(LII) képletű vegyület 14,0 g (50 mmól) 6-(4-ldár-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-(lüdroxi-metil)-3(2H)-piridazinon és 50 ml 13-diamino-propán 40 ml dioxánnal készült elegyét 60 *C-on tarjuk 8 (kán át, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet hűtés közben kristályosodni hagyjuk. Leszívatás és a szűrőlepény vízzel és etanollal végzett mosása után 180-181 *C olvadáspootú narancssárga csapadékot kapunk. A termék kihozatala 14,05 g (87%). C14H19N5O4 (32134) Rf= 0,17 (diklór-metán/metanol/NH3 85/13/2) 38. példa 6-/3-ciano-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-fenil/-43*dihidro-3(2H)-piridazinon — (Lm) képletű vegyület A cím szerinti vegyület a 36. példában ismertetett módon állítható eló 1,0 g (3,5 mmól) 6-/3-ciano-4- (piperazin-l-il)-fenil/-43-dihidro-3(2H>piridaznon ból és 0,43 ml (4,5 ml) klór-hangyasav-etil-észterbő! A nyers tennék etil-acetátból végzett átkristályosítása után 0,66 g (53%) mennyiségben 187,3-188,9 *C olvadáspontú sárgás kristályokat kapunk. C18H21N5O3 (355,40) Rf= 0,40 (diklór-metán/metanol 95/5) 39. példa 6-/4-(3-amino-propil-amino)-3-ciano-fenil/-4,3- dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (LIV) képletű vegyület 8,7 g (35 mmól) 6-(4-klór-3-ciano-fenil)-4,5-dihidro-5-metü-3(2H)-piridazinon és 30 ml 13-diamino-propán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtése után 200 ml jéghideg vízbe öntjük. A kapott vizes oldatot 100-100 ml dikkk-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 200 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxi-dóidat 85:13:2 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakció bepárlása után 23 g (22%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1743-1753 *C olvadáspontú halványsárga szilárd anyag formájában. C15Hi9N50 (28535) Rf= 033 (dildór-metán/metanolAömény ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2) 40. példa 6-/4-/4-/4-(amino-metil)-tiazol-2-il/-piperazin-lil/-3-nitro-fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (LV) képletű vegyület 8,1 g (14,4 mmól) 6-/4-/4-/4-(ftálimid>metil)-t» zol-2-il/-iMperazin-l-il/-3-nitro-fenil/-4,5d’hi4ro-5- metil-3(2H)-piridazinon és 2 ml (40 mmól) hidrazifihidrát 150 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízzel 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
