200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B 1 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 6-fenildihidro-3(2H)-piridazinon-szánnazékok és ilyen vegyilleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésére az 5 utóbbi években az egyetlen lehetóiséget az úgynevezett digitalis-glükozidok, így például a digoxin és digitoxin, valamint a symphaticusfókozó hatóanyagok jelentették. Ezeknek az anyagoknak káros mellékhatásaik vannak, így például nem kívánatos módon be- 10 folyásolják a szívfrekvenciát és szabálytalan szívműködést, tachyphylaxist okoznak, továbbá a symphaticusfokozó hatóanyagok esetében az orális hozzáférhetőség hiánya is jelentkezik. Mindezeknek a káros mellékhatásoknak az eredményeképpen széles körű IS kutatás folyik pozitív inotróp hatású vegyületek előállítására. E kutatás során számos 3(2H)-piridazinon-származékot találtak, így például a pimobendan-t (28.37.161. számú német szövetségi köztársaságbeli 20 közrebocsátási irat) vagy az imazodan-t (0.075.436. számú európai közrebocsátást irat), amelyek pozitív inotróp hatásúak. Ugyanakkor ismertté váltak olyan szubsztituált 6- feml-3(2H)-piridazinon-származékok, amelyek csak 2S magas vérnyomást csökkentő, illetve antitrombotikus hatást mutatnak (21.50.436. vagy 22.07.517. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat vagy4.624.951. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). 30 A találmány célja olyan új szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok kidolgozása, amelyek orálisan jó hozzáférhetők, jó magas vérnyomást csökkentő hatásúak és egyidejűleg nagymértékű pozitív inotróp hatékonyságot is mutatnak. 35 Felismertük, hogy a fenti követelményeknek megfelelnek az új (I) általános képletű 6-fenil-dihidro- 3(2H)-piridazmon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Az (I) általános képletben 40 R1 jelentése halogénatom vagy nitro-, aminovagy cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metil-csoport, és A jelentése (VII), (VEI), (IX) vagy (X) képletű 45 csoport és ezekben a csoportokban R^jelentése hirogénatom, egy amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben egy mono-amino-( 1-4 szénatomos)alkilcsoporttal helyettesített pirimidinil- vagy tiazolil- 50 csoport, adott esetben egy ftálimidocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilc söpört, cianocsoport, karboxilcsoport, aminocsoport vagy 1-6 száiatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcso- 55 port, m értéke 1,2 vagy 3 és n értéke 2,3 vagy 4. Az (I) általános képletben tehát az R1 helyettesítő — amely előnyösen a piridazinon gyűrű meta-helyzetében kapcsolódik—nitrocsoportot, aminocsoportot, cianocsoportot vagy halogénatomot, például fia- 60 or-, klór- vagy brómatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent Különösen előnyösek az olyan vegyületek, amelyeknél R1 jelentése nitro- vagy aminocsoport és R1 a piridazinon gyűrű meta-helyzetében kapcsolódik. 65 Rz jelentése tehát hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport, előnyösen metilcsoport A jelentése (X) képletű csoport vagy (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű csoport Az utóbbi három csoportban R3 jelentése előnyösen egy amino- vagy ftálimidocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-buülcsoport. Előnyös, ha a helyettesítő a lánczáró szénatomhoz HaR 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent akkor előnyösen formil-, acetil- vagy propionilcsoportot jelenthet HaR31-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot jelent akkor például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoportot jelenthet amelyek közül az etoxi-karbonilcsoport előnyös. Mindegyik esetben m értéke 1,2 vagy 3, előnyösen 2, míg n értéke 2,3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyütalános képletében R jelentése hidrogénatom vagy nitro-, amino- vagy cianocsoport, különösen nitrovagy aminocsoport R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport különösen metilcsoport, és A jelentése (Vü) általános képletű csoport, és az utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben a korábbiakban említett módon helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben a korábban említett módon helyettesített pirimidil-, tiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, cianocsoport, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-kaibonilcsoport, különösen metoxi-karbonilvagy etoxi-kaibonilcsoport, m értéke 1,2 vagy 3, különösen 2. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése nitro-, amino- vagy cianocsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és A jelentése (Vm) általános képletű csoport, és az utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben a korábbiakban említett módon helyettesített pirimidil-, tiazolil-, 1-6 szénatomos alkarnál- vagy benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport és n értéke 2,3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése nitro-, amino- vagy cianocsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A jelentése (DQ általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R3 jelentése adott esetben a korábbiakban említett módon helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, pirimidil-, tiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoport, karboxilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport Végül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése nitro-, amino- vagy cianocsoport, vagy halogénatom, R2 jeentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroximetilcsoport és A jelentése (X) képletű csoport. Különösen előnyösek az alábbi vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik: 2
