200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B 3 4 6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-5-metü-3(2H)-piridazinon, 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazinil-1 -il)-3-nitn>-fe nity-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, 6-/3-amino-4-(4-etoxi-karbonil-piperazm-1 -il)-fe 5 nil/-4^-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, 6-/4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-3-nitro-fenil/-4,5-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-3-nitro-feniV-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag 10 elfogadható sóik. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány érelmében többféle eljárással állfhatótr elő. Az egyik ilyen eljárás abban áll, bogy valamely (ü) általános képletű vegyületet—a képletben A, R* IS és Rz jelentése a korábban megadott, míg X jelentése hidroxilcsoport—hidrazinnal vagy az utóbbi egy kémiai ekvivalensével reagál tatunk, és kívánt esetből egy így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatiig elfogadható savaddíciős sóvá 20 alakítjuk. A Jiidrazin kémiai ekvivalense kifejezés alatt hidrazin-hidrátot, hidrazin-etanolátot, illetve hasonló szolvátokat vagy ezek sóit értjük. A hidrazinnal vagy ennek kémiai ekvivalensével végzett reagáltatást el- 25 őnyösen a reagens fölöslegének és egy poláros oldószernek, így például ecetsavnak, vagy pedig egy alkoholnak, így például metanolnak, etanolnak vagy izopropanolnak a jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldó- 30 szer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen az említett forráshőmérsékleten hajtjuk végre. AzR1 helyén ciano-vagy nitrocsoportot vagy halogénatomot hcndozó/I) általános képletű vegyületek 35 —a képletben A és Rz jelentése a korábban megadott — ágy állíthatók elő, hogy valamely (ül} általános képletű vegyületet—a képletben Rz jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómaíom—valamely (TV) ál- 40 talános képletű vegyülettel—a képletben A jelentése a korábban megadott - reagálta tünk. A reagálta tág «v rán a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen fölöslegben, különösen előnyösen kétszeres vagy háromszoros moláris fölöslegben használjuk a (Hl) ál- 45 talános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reagáltatáshoz közömbös oldószert, így például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, dioxánt vagy tetrahidrofuránt hasznosítunk, és a reagáltatást megemelt hőmérsékleten, el- 50 őnyösen 80 *C és 180 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló H-Y általános képletű sav lekötése céljára vagy a (IV) általános képletű vegyület fölöslege szolgál, vagy pedig a reakcióelegyhez egy további bázist, így például káli- 55 um-karbonátot, trietil-amint vagy piridint adhatunk. Az R helyén aminocsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek—a képletben Aés R2 jelentése a korábban megadott—előállítása céljából úgy járunk el, hogy valamely (la) általános kéjúetű ve- 60 gyűetet—a képletben A és R2 jelentése a korábban megadott — egy alkalmas redukálószerrel redukálunL Reduká.ószerkém a nitrocsoport aminocsoporttá redukálására alkalmas bármely ismert redukálószert alkalmazhatjuk, így például fémeket, illetve 65 fémsókat savas közegben, mint például vasat sósavas közegben, ónt vagy ón-dikloridot sósavas közegben vagy cinket ecetsavas közegben, továbbá kénvegyületeket, így például ammónium-szulfidot, nátriumszulfidot vagy nátrium-diiionitot, továbbá hidrazint vagy ennek kémiai ekvivalenseit egy katalizátor, így például Raney-nikkel jelenlétében ciklohexént nemesfém-katalizátor, így például platina-oxid vagy palládium jelenlétében, hidrogéngázt katalizátorok, így például Raney-nikkel, palládium vagy platina-Az R helyén halogénatomot vagy cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek—a képletben A és R2 jelentése a korábban megadott—úgy állíthatók elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet—a képletben A és R2 jelentése a korábban megadott—diazotálunk, majd egy így kapott (V) általános képletű diazóniumsót—a képletben A és R2 jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, cianocsoport vagy tetrafluor-borátc söpört- adott esetben rézpor vagy réz(I)-halogenid vagy rézQ-cianid jelenlétében hőbontásnak vetünk alá. Az (Ib) általános képletű aromás aminok diazotálását például egy alkálifém-nitrittel, így például nátriumnitrittel savas vizes oldatban -10 ‘C és+10 *C közötti, előnyösen 0 *C és +5 *C közötti hőmérsékleteken végezhetjük. Adiazóniumsó elbontását 30 *C és 150 *C között hajthatjuk végre. Ekkor az aromás gyűrűn lévő diazónium-csoportot egy cianocsoport vagy egy halogénatom helyettesül Abban az esetben, ha a halogénatom klór-, brórn- vagy jódatom, akkor előnyös rézpor vagy a megfelelő réz(I)-halogenid alkalmazása. HaR helyére fluoratomot kívánunk bejuttatni akkor ZT jelentése fluorid- vagy tetralluor-borát-anion. Ha cianocsoportot akarunk bevinni, akkor valamely (V) általános képletű diazóniumsót például réz(I)-cianiddal—amely egy kálium-cianid-komplexben van oldva—reagál tatunk. Az A helyén (XI) vagy (XII) általános képletű csoportot — ezekben a képletekben m és n értéke a korábban megadott, míg R3 jelentése cianocsoport, adott esetben a korábbiakban ismertetett módon helyettesített alkanoil- vagy benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport — hordozó (I) általános képletű vegyületek—a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott — úgy állíthatók elő, hogy valamely (le) vagy (Id) általános képletű vegyületet — a képletben R, R2, m és n jelentése a korábban megadott—valamely (VD általános képletű acilezőszerrel — a képletben R3’ jelentése az itt megadott, míg L jelentése halogénatom, különösen kiér- vagy brómatom, vagy pedig -OR3’ általános képletű csoport, hidroxilcsoport vagy az 5-tagú gyűrűben legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó azol vagy benzazol nitrogénatomon át kapcsolódó maradéka — reagál tatunk. Az említett azolokra, illetve benzazolokra példaképpen megemlíthetjük az imidazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, benzimidazol- vagy benzotriazolgyűrűt Ha acilezószerként L helyén hidroxilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületet használunk, akkor egy aktiválószer adagolása célszerű. Egy ilyen akti válószer feladata az, hogy a karbonsav acilező képességét növelje. Acilezőszerként célszerű vízelvonó, illetve vízmegkötő szerek, \ 3
