200334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzoil ] homopiperazinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200 1 2 A találmány tárgya eljárás az új (0 általános képletű l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butilVbenzol]-homopiperazinok, valamint az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5 Az új (I) általános képletű vegyületek—ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot képvisel — különösen reumás megbetegedések, elsősorban az eddig terápiásán alig befolyásolható krónikus Graft-versus-Host-betegségek és 10 az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedések, mint például szisztémás lupus erythematodes, immunkomplex-glomerulonephritis, valamint az I típusú diabetes gyógykezelésére alkalmasak. 15 Az említett reumás megbetegedések gyógykezelésére általában az aralkil-karbonsavak, antranilsav, oxikámok, szalicilsav és pirazol típusú hatóanyagok körébe tartozó nem-szteroid antirheumatikumok (NSAID) alkalmazását ajánlják. Az ilyen hatóanya- 20 gok alkalmasak ugyan a megbetegedéssel együtt járó fájdalmak, gyulladásos állapotok és duzzadmányok előnyös befolyásolására, viszont súlyos mellékhatásokat is okozhatnak, [vö.: Brune, Eur. J. Rheumatol. Inflam. 5,335-349 (1982); Litera Rheumatologica 3, 25 szimpóziumi beszámoló, F. J. Wagenhäuser, Nutzen und Risiken der Antirheumatika, Basel, 1985]. Vesefunkciós zavarok és allergiás reakciók, mint asztma- - rohamok mellett elsősorban gyomor- és béltraktusbeli zavarok fellépését észlelik gyakran; ezeknél a mel- 30 lékhatásoknál az alkalmazott nem-szteroid hatóanyagok kémiai szerkezete általában alárendelt jelentőségűnek mutatkozik [L. S. Coles és munkatársai, Amer. J. Med. 2á> 820 (1983)]. További hátrányt jelent az ilyen típusú gyógyszerek alkalmazásánál azok gyak- 35 ran csekély terápiás szélessége. Emellett az említett megbetegedések súlyos lefolyású alakjai az említett nem-szteroid antireumatikus hatóanyagokkal alig befolyásolhatók, illetőleg csak a fellépő súlyos mellékhatásokkal való megalkuvás 40 mellett, immun-szupresszív szerek, mintciklofoszfamid, ciklosporin A, metotrexat vagy glukokortikoidok alkalmazásával kezelhetők. Ez utóbbiak viszont mellékhatásként hányás, sztomatitisz, vérképi elváltozások és hepato- vagy nefrotoxicitás fellépését 45 okozhatják. Meglepő módon azt találtuk, hogy az l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzoil]-homopiperazin és a nitrogénatomon helyettesített származéka előnyösen befolyásolják ezeket az eddig terápiásán alig befolyá- 50 solható krónikus Graft-versus-Horst-megbetegedéseket és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedéseket; ugyanakkor a szervezet ezeket a vegyületeket képes jól elviselni és e vegyületek az antiflogisztikus hatás megtartása mellett előnyös 55 terápiás szélességet mutatnak. Ezzel szemben a 4.128.664. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxibenzoesav-amidok csak antiflogisztikus (gyulladásgátló) hatást mutatnak, az említett súlyos megbetege- 60 dések gyógykezelésére azonban nem alkalmasak. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzoil]-homopiperazinok — ebben a képletben R‘jelentése hidrogénatom vagy benzil-oxi-karbo- 65 nil-csoport—előállítására. A fenti meghatározásoknak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók élő, hogy valamely (II) általános képletű 3,5 -di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesavat vagy benzoesav-száimazékot—ebben a képletben X jelentése hidroxilcsoport, halogén- (fluor-, klór, hóm- vagy jód-) atom, azidocsoport, -O-alkil- vagy -O-aril-csoport, vagy -O-CO-OY általános képletű csoport, aholY alkil-, aril- vagy aralkilcscportot képvisel, vagy pedig egy (a) képletű csoport—egy (IÉ) általános képletű aminnal—ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy egy lehasítható védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport —reagáltatunk és a kapott, R1 helyén lehasítható védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportot —ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor kívánt esetben — lehasítjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek sorában különösen előnyös a 3,5-di-(terc-butiI)-4-hidroxi-benzoesav-klorid Maga a 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesav ismert módon, például Kolbe-szintézissel a megfelelő 2,5-di-(terc-butil)-fenolból és széndioxidból, Cannizzaro-ieakcióval vagy oxidativ úton, például a megfelelő aldehidből vagy metil-vegyületből állítható elő. A savból azután a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő (II) általános képletű származékokat. A 2,6-di-(terc-butil)-fenol a kereskedelemben beszerezhető ismert vegyület. (HQ általános képletű kiindulási aminként homopiperazin vagy annak az egyik nitrogénatomon egy lehasítható védőcsoporttal helyettesített származéka, például N-etoxi-karbonil-homopiperazin vagy N(terc-butil-oxi-karbonil)-homopiperazin, különösen azonban N-(benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin alkalmazható. Ha (ID) általános képletű kiindulási vegyületként az ált hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén a reakció után a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Ha R1 helyén benziloxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor célszerűen benzil-oxi-karbonil-homopiperazint alkalmazunk (ül) általános képletű kiindulási vegyületként és így a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva közvetlenül a kívánt terméket kapjuk. Ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként X helyén hidroxilcsoportot, halogénatomot, azidocsoportot, -O-alkil-, -O-aril- vagy -O-CO-OY csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor ezeket és a (ül) általános képletű aminokat legalább 1:1 arányban, vagy az amint feleslegben alkalmazzuk; ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként 3,5-di-(terc-butil)-benzoesavanhidridet használunk, akkor ennek 1 móljára számítva a (ül) általános képletű amint előnyösen legalább 2 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. Az említett két vegyület reakciója oldószer nélkül is lefolytatható, előnyösen azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldó- vagy hígítószert, például alifás savamidot, mint dimetü-formamidot, dimetil-acetamidot és hasonlókat, nitrilt, mint acetoegyik nitrogénatomon védőcsoporttal szubsztituhomopiperazint alkalmaztunk, akkor R1 helyén 2
