200334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzoil ] homopiperazinok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200 nitrilt vagy hasonlókat, étert, mint dietil- vagy diizopropil-étert, tetrahidiofuránt, dioxánt, glikol-dietilétert, dietilén-glikol-dimetil-étert vagy hasonlókat vagy pedig alkoholt, mint metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy hasonlókat alkalmazunk reakcióközegként. Emellett előnyös lehet, ha a reakció lefolyását például valamely bázis vagy katalitikus mennyiségű dimetil-formamid vagy hasonlók hozzáadásával gyorsítjuk. Ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként a megfelelő savhalogenidet — különösen a savkloridot—alkalmazzuk, akkor előnyös, ha a reakciót valamely savmegkötőszer, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidroxid vagy - aflcoholát, szerves bázis (trietil-amin, piridin, pikolin, kinolin vagy hasonlók) jelenlétében, vagy pedig a (ül) általános képletű amin feleslegének jdenlétében folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet célszerűen kb. 0 *C és 160 *C, előnyösen kb. 20 *C és 80 *C között lehet Ha az (I) általános képletű amidokat a megfelelő észterekből állítjuk elő, akkor előnyös lehet aktivált észtereket például ciano-metil- vagy karboxi-metilésztereket alkalmazni. Ha a szabad karbonsavat (te- • hát az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet) alkalmazzuk kiindulási anyagként a megfelelő (I) általános képlett vegyület előállítására, akkor ajánlatos a reakciót valamely vízmegkötő reagens, például diciklohexil-kaibodiimid jelenlétében lefolytatni. A szabad NH-funkciót tartalmazó (I) általános képletű vegyület vagyis l-[4-hidroxi-33-di-(tercbutiI)-benzoil]-homopiperazin előállítása esetén előnyös lehet a kiindulási vegyület NH-csoportjának valamely könnyen lehasítható csoporttal, például karbo-benzoxi-csoporttal vagy valamely más, lehetőleg aktivált észter- vagy acilcsoporttal való megvéd ése; ezt a védőcsoportot azután a (II) általános képletű vegyülettel való reagál tatás befejeztével (hidrogenolízis vagy hidrolízis útján) lehasítjuk és így az NH- funkciót felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) álta-' lános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel előállított gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk gyógyászati célra. Az így előállított készítmények gyulladásgátló hatásúak, különösen azonban azzal tűnnek ki, hogy eredményesen alkalmazhatók a krónikus Graft-versus-Host-megbetegedések és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedések gyógykezelésére. Ezek a vegyületek ilyen alkalmazásban is előnyös terápiás szélességet mutatnak és a szervezet által jól elviselhetők. Az így előállított gyógyszerkészítmények a kívánt gyógyászati hatás elérésére alkalmas mennyiségben tartalmazhatnak legalább egy (I) általános képletű vegyületet. Az e vegytlleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények az említett reumás megbetegedéseknek, különösen azok fentebb említett súlyos alakjainak a megelőzésére és gyógykezelésére alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények előállítása oly módon történik, hogy legalább egy (I) általános képlett vegyületet —amelyet, ill amelyeket a fentebb leírt elírás szerint állítottunk elő — valamely gyógyszerészi célra alkalmas vivőanyaggal és adott esetben egyéb adalék- és/vagy segédanyaggal összekeverve, 3 gyógyászati felhasználásra alkalmas alakba hozunk. Kikészítési alakként elsősorban tabletták, drazsék,. kapszulák vagy végbélkúpok jönnek tekintetbe. Intravénás beadásra alkalmas gyógyszerként elsősorban - vizes oldatokat készítünk, amelyek adott esetben oldásközvetítő adalékot is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények adott esetben egyéb gyógyászati szempontból aktív anyagot, például fájdalomcsillapító hatású szert is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa l-[4-Hidroxi-33-di-(terc-butil)-benzoil]-4-(benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin (IV) képlett vegyület 13,4 g (0,05 mól) 3,5-di-(terc-butü)-4-hidroxibenzoesav-kk>rid és 12,4 g (0,053 mól) l-(benzil-oxikarbonil)-homopiperazin elegyét 200 ml acetonitrilben keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kristályos maradékot forró diizopropil-éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, diizopropil-étenel mossuk és megszárítjuk. íly módon 16 g cím szemű vegyületet (az elméleti hozam 69%-a) kapunk; op.: 146 *CElemzési adatok: a C28H38N2O4 képlet (Mt.= 466,6) alapján: számított: C: 72,07, H: 8,21, N: 6,00%, talált: C: 71,76, H: 831, N: 5,97%. 2. példa l-[4-Hidroxi-33-di-(terc-butil)-benzoil]-homopiperazin (V) képlett vegyület 46,6 g (0,1 mól) l-[4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)benzoil] -4-(benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin (1. példa), 350 ml jégecet és 23 g palládiumkorom elegyét keverés közben, 70-80 *C hőmérsékleten 7 óra hosszat hidrogéngázzal kezeljük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A marad&ot diklór-metánban oldjuk, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves oldószeres fázist vízzel ismételten mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. íly módon 25 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 75%-a) kapunk; op.: 124 *C. Elemzési adatok: a C20H32N2O2 képlet (Mt.= 3323) alapján: számított: - C: 72,25, H: 9,70, N: 8,43%, talált: C: 72,10, H: 938, N: 832%. Farmakológiai vizsgálatok és azok eredményei A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az adjuváns aitritisz-teszttel, a súlyos lefolyású reumatikus megbetegedések (krónikus Graft-versus-Host betegség és az immunkomplex által közvetített autoimmun megbetegedések) elleni hatásoságot egéren, a krónikus Graft-versus-Host (cGvH)-reakció útján, illetőleg patkányon, a „Reverse Passive Arthus-reakció alapján, az alább ismertetett állat-modelleknek megfelelően végeztük. Az elviselhetőség meghatározása 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
