200322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkán-szulfonil-anilid-származékok előállítására
HU 200322 B Lázcsillapító hatás 4. Tesztvizsgálat Patkányok ízületi gyulladásának kezelése Eljárás: az 1. Tesztvizsgálattal azonos A kapott eredmények: 15 Vegyület (Példa száma) Dózis (mg/kg) A másodlagos sérülés inhibiálása (nem injektált mancs; %) 73. példa 0,32 59,0 1,0 81,3 Naproxen 0,32 37,0 33 67,1 Fájdalomcsillapító hatás 5. Tesztvizsgálat Sörélesztővel patkányokban előidézett gyulladásos fokozott fájdalomérzés Eljárás: Csoportonként 10 hím Sprague Dawley patkányt alkalmazunk. A jobb hátsó mancsba 0,1 ml 5%-os sörélesztő oldatot injektálunk, amelyet 03%-os metil-cellulózban készítünk. 3 órával az élesztő adagolás után meghatározzuk a fájdalomküszöb értékét a mancsra nyomást gyakorolva és azt a nyomásértéket leolvasva, amelynél a patkány mancsát visszarántja. A vizsgált hatóanyagokat 2 órával az élesztő injekciózás után orálisan adagoljuk. Akezelt állattá: fájdalomküszöb értékét összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. Eredmények: Vegyület ED30 (Példa száma) (mg/kg) 73. példa 1,8 Indometacin 5,1 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények lehetnek a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti formált alakok, mint például porok, finom granulátumok, granulátumok, tabletták, drazsék, mikrokapszulák, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és hasonlók. Kívánt esetben hígítóanyagok vagy dezintegrátorok (például szukróz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, kevéssé szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, szintetikus alumíhiumszilikát stb.) kötőanyagok (például cellulóz, meúl-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, polivinil-pirrolidon, zselatin, gumi arábikum.polietilénglikol stb.), színező anyagok, édesítő anyagok, kenőanyagok (például magnézium-sztearát stb.) és hasonlók is alkalmazhatók a fenti formált alakokban. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény alkalmazott dózisa függ a beteg korától, testtömegétől, betegségétől stb. Általában orálisan az (I) általános képletű vegyületre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkoztatva körülbelül 50 mg- 5 g napi dózisban, előnyösen 100 mg — 500 mg dózisban, általában 1-3 napon keresztül adagoljuk. A jellemző egységdózis például 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g hatóanyag tartalmú. A felsorolt dózisok csak példának tekintendők. A találmány szerinti eljárás azt alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. Előállítás 20 g p-amino-acetofenon, 11,7 g piridin és 40 g jódbenzol-diklorid 301 ml tetrahidrofuránban készült elegy ét 5 óráig 0 *C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk és 20,1 g színtelen kristályos 4’ -amino-3 ’ -klór-acetofenont kapunk. IR (Nujd): 3420, 3340, 3230,1665,1637, 1590 cm’1. 2-Előállítás 1,63 g nátriumnitrit 43 nil vízben készült oldatát hozzácsepegtetjük 0-3 *C-on 2,5 g4’-amino-3’-klóracetofenon 53 ml tömény sósav és 53 ml viz elegyében készült oldatához. Az elegyet 15 percig 0 'C-on keverjük, majd az oldatot régietekben -5*-0*C-on 73 g nátriumnitrit és 0,76 g réz(I)oxid 32 ml vízben készült elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 1 (káig 0 *C-on, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kloroformmal extraháljuk és az extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, 60 g szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 23 g halványsárga kristályos 3’-klór-4’-nitro-acetofenont kapunk. Op.: 47-49 *C.. IR (Nujol): 1659,1580,1530,1360 cm’1. NMR (CDCb 6): 2,66 (3H, s), 7,8-83 (3H, m). MS (m/e): 199 (M*), 184 (bázis). 3. Előállítás 3,0 g 3 ’ -klór-4 ’ -nitro-acetofenon, 2,4 g 2,4-difluor-fenol és 23 g káliumkarbonát 70 ml xilolban készült elegyét 14 óráig 150 *C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és 23 g kristályos 3 ’ -(2,4-difluor-fenoxi)-4 ’ -nitro-acetofenont kapunk. Op • 96-98 *C IR (Nujol): 1695,1610,1520,1505 cm’1. NMR (CDCb 8): 2,57 (3H, d), 6,8-83 (6H, m). MS (m/e): 293 (M*), 278. 4. Előállítás 23 g 3 ’ -(2,4-difluor-fenoxi)-4 ’ -nitro-acetofenon, 23 g vaspor és 035 g ammóniumklorid 40 ml etanol és 20 ml víz elegyében készült keverékét keverés közben 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 23 g porszerű 4’-amino-3’-(2,4-difluor-fenoxi)-acetofenont kapunk. Op.: 113-115 *C. IR (Nujd): 3520, 3380, 1660, 1625, 1595, 1500 cm'1. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
