200320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azometin-származékok előállítására
3 HU 200320 B 4 így reakcióközegként a b) eljár ás során felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk. A reakciót tág hőmérséklet határokon belül végezhetjük el. Előnyösen -10 ' és +80 ”C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 15—40 "C-on dolgozunk. A reakcióidő általában 5—25 óra. A kapott (IC) képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módon, egyszerűen izolálhatjuk, pl. az a) eljárásnál leírtak szerint. Eljárhatunk oly módon is, hogy a keletkező (IC) képletű vegyületet ugyanabban a berendezésben közvetlenül alakítjuk nifedipinné. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kiváló kitermeléssel állíthatók elő és eljárásunk során olyan tisztaságban keletkeznek, hogy közvetlenül átkristályosítás nélkül a gyógyszeripar szigorú követelményeinek mégfelelő minőségű nifedipinné alakíthatók. Találmányunk további alapja az a meglepő felismerés, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehid átalakítását ugyanazon szerves oldószeres közegben — metanolban — elvégezve, az ammónium-forrástól függően más és más szerkezetű (I) általános képletű terméket nyerünk. A ammónia-forrás és a termék szerkezetének összefüggéseit az I. táblázatban foglaljuk össze: I. táblázat Ammónia forrás Qképletül Kitermelés érmék ammónium-acetát (IA) 98% ammónium-hidroxid (IB) 92% vízmentes ammónia (IC) 75% Az (I) általános képletű új közbenső termékeket a (IV) képletű acet-ecetsav-metil-észterrel és adott esetben valamely (V) általános képletű amino-vegyülettel (mely képletben Z jelentése (c) képletű csoport, k értéke 1 és mindkét p értéke 0; vagy Z jelentése 1—5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkanoil-oxi-csoport vagy karbonát-, hidrokarbonát-, vagy hidroxid-anion, k értéke 1 és mindkét p érétke 1; vagy k értéke 0 és az egyik p értéke 0 és a másik p értéke 1) inert oldószeres közegben történő reagáltatással alakíthatók a (VI) képletű nifedipinné. A nifedipin előállítására az irodalomból több el-, járás ismeretes. A 3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a nifedipint oly módon állítják elő, hogy 2-nitro-benzaldehidet és acetecetsav-metil-észtert metanolban fölös mennyiségű ammónia jelenlétében reagáltatnak. Az eljárás hátránya, hogy a kapott nifedipin számos melléktermékkel szennyezett. A fenti leírást kritikusan értékelő 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint a 3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példáját reprodukálva 1 melléktermékkel szennyezett nifedipint kaptak. A 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint nifedipint kétlépéses szintézissel állítanak elő. Az első lépés során 2-nitro-benzaldehid és acetecetsav-metil-észter katalitikus mennyiségű — 1 mól acetecetsav-metil-észterre vonatkoztatva 0,01— 0,7 mól — piperidin-acetát jelenlétében végrehajtott reakciójával kapják a 2-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észtert, amelyet a második lépésben közvetlenül vagy izolálás után 3-amino-krotonsavmetil- -észterrel hoznak reakcióba. Az eljárás jó kitermeléssel tiszta terméket biztosít és a technika állása szerint a nifedipin-gyártás legkorszerűbb előállítási eljárást képezi. Azonban ez az eljárás is hátrányokkal jár: Egyrészről a szintézis időigényes; a 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint két lépése 52 órát vesz igénybe. További hátrány, hogy az eljárás során katalizátort alkalmaznak és az e célra felhasznált piperidin eltávolítása külön műveletet igényel. Az eljárás gazdaságosságát rontja az a tény, hogy a reakcióhoz felhaszált észter-mennyiség a költségesebb 3 amino-krotonsav-metil-észter teszi ki. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű új közbenső termékeket oly módon alakítjuk nifedipinné, hogy a) 1 mól (LA) képletű vegyületet 3 mól acetecetsav-metil-észterrel és 1 mól 3-amino-krotonsavmetil-észterrel reagál tatunk; vagy b) 1 mól (IB) képletű vegyületet 5 mól acetecetsav-metü-észterrel és 1 mól 3-amino-krotonsavmetü-észterrel hozunk reakcióba; vagy c) 1 mól (IQ képletű vegyületet 6 mól acetecetsav-metil-észterrel reagáltatunk. Az (I) általános képletű új közbenső terméket nifedipinné történő átalakítása során a fenti hátrányokat kiküszöböljük. Az eljárás rövidebb idő alatt játszódik le, ami a berendezések kihasználását javítjá. Katalizátor alkalmazására nincs szükség, tehát az eljárásba nem viszünk be később eltávolítandó szennyező komponenst. Az eljárás igen jelentős előnye, hogy az (I) általános képletű új közbenső termékek nifedipinné történő átalakításánál 3-amino-krotonsav-metil-észtert vagy egyáltalán nem alkalmazunk vagy pedig mennyisége az összes észtermennyiség egyhatoda vagy egynegyede, attól függően, hogy a nifedipin előállításához közbenső termékként mely (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Az (I) általános képletű új közbenső termékekből tehát a nifedipint az ismert eljárásoknál kedvezőbben, ipari méretekben is gazdaságosan megvalósítható módon, jó kitermeléssel és a korszerű gyógyszeripari követelményeknek megfelelő tisztaságban nyerjük. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok [(D) képletű 2-nitrobenzaldehid, (III) általános képletű ammóniumsók, ammónium-hidroxid, metil-alkohol] kereskedelmi forgalomban levő vegyületek. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa l-(2’-nitro-fenil)-N,N’-bisz(2’-nitro-fenil)-meti lén-metán-diamin A-módszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
