200320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azometin-származékok előállítására
1 HU 200320 B 2 Találmányunk új azometin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű azometin-származékok előállítására (mely képletben n értéke 1 vagy 3; amennyiben n értéke 1 úgy R jelentése (a) vagy (b) képletíí csoport és amennyiben n értéke 3 úgy R jelentése hidrogénatom) oly módon, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 1 és R jelentése (a) képletű csoport, valamely (III) általános képletű ammónium-sóval (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport) és metil-alkohollal reagáltatjuk; vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 1 vagy R jelentése (b) képletű csoport, inert oldószerben valamely (III) általános képletű ammónium-sóval (mely képletben Rt jelentése a fent megadott) vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 3 és R jelentése hidrogénatom, inert oldószerben ammóniával reagáltatjuk; majd az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a reakcióelegyből kinyerjük. A találmányunk szerinti eljárással előállított új, az irodalomban le nem írt azometin-származékok értékes gyógyszeripari közbenső termékek, amelyek a nifedipin nemzetközi szabadnéwcl jelzett 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-nitro-fenil)-pirid in-3.5- dikarbonsav-dimetil-észter előállításánál alkalmazhatók. A nifedipin igen értékes és elterjedten használt kalcium-antagonista a szívizom betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyászati hatóanyag. Az (I) általános képlet n és R jelentéseitől függően három vegyületet ölel fel, amelyek az alábbiak: 1 -metoxi-1 -(2’-nitro-fenil)-N-(2’-nitro-fenil)-me tilén-metánamin) [(IA) képletű vegyület, R jelentése (a) képletű csoport és n értéke 1]; l-(2’-nitrofenü)-N,N’-bisz(2’-nitro-fenil)-metilén-metán-dia min [(IB) képletű vegyület, R jelentése (b) képletű csoport és n értéke 1 ]; trimer 2-nitro-benzaldehidimin vagy trimer 2-nitro-benzaIdimin [(IC) képletű vegyület, R jelentése hidrogénatom és n értéke 3]. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (IA) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet valamely (III) áltlalános kép Jtű ammónium-sóval és metüalkohollal reagáltatjuk. A (III) általános képletben levőRi alkilcsoport egyenes-vagy elágazóláncú 1— 4 szénatomos alkilcsoport lehet (pl. metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-csoport stb). (ül) általános képletű ammónium-sóként előnyösen ammónium-acetát alkalmazhatunk. A reagensként felhasznált metil-alkoholt előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, amikoris a reakcióközeg szerepét is betölti. A reakciót tág hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Előnyösen -10’ +80 *C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 15—40 'C-on dolgozhatunk. A reakció viszonylag rövid — 1,5—7 óra — alatt lejátszódik; kb. 7 órás reakcióidővel már kitűnő termeléssel kapjuk a kívánt (IA) képletű vegyületet. A reakciót kívánt esetben más, az alkalmazott reakciókörülények között a kiindulási anyagokkal reakcióba nem lépő, inert oldószerben is elvégezhetjük. A keletkező (IA) képletű vegyület?* a reakcióelegyből ismert módon izolálhatjuk. A unnék kinyerése igen egyszerűen á reakcióelegy lehűtésével, a szilárd reakciótermék szűréssel vagy centrifugálással történő választásával, majd mosásával és szárítással történhet. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (IA) képletű vegyületet ugyanabban a berendezésben közvetlenül alakítjuk tovább nifedipinné. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint az (IB) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet inert oldószerben valamely (III) általános képletű ammonium sóval vagy ammónium-hdiroxiddal reagáltatjuk. (III) általános képletű ammónium-sóként előnyösen ammonium-acetátot alkalmazunk. A (II) képletű 2-nitro-benzaldehid és a (ül) általános képletű ammónium-só — előnyösen ammónium-acetát — reakcióját inert oldószeres közegben végezhetjük el. E célra az alkalmazott reakciókörülmények között a kiindulási anyagokkal rekcióba nem lépő inert oldószereket alkalmazhatunk, éspedig előnyösen poláros protikus oldószereket, mint pl. vizet, legalább 2 szénatomos alifás alkoholokat (pl. etanolt, izopropil-alkoholt stb), amidokat, (pl. formamidot, acetamidot stb) vagy dipoláris aprotikus oldószereket (pl. acetonitrilt, acetont, dimetil-szulfoxidot, nitro-benzolt stb). A reakciót előnyösen izopropil-alkoholos közegben hajthatjuk végre. A b) eljárás másik foganatosítási módja szerint a 2-nitro-benzaldehidet ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk. Reakcióközegként előnyösen metanolt alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti b) eljárást tág hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Előnyösen - 10 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 15—40 ’C-on dolgozhatunk. A reakció viszonylag rövid idő — 6—7 óra — alatt lejátszódik és általában már kb. 7 órás reakció után kitűnő termeléssel kapjuk a kívánt (IB) képletű vegyületet. A keletkező (IB) képletű vegyületet ismert módon, egyszerűen, az a) eljárásnál leírtak szerint izolálhatjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a keletkező (IB) képletű vegyületet ugyanabban a berendezésben közvetlenül alakítjuk a kívánt nifedipinné. A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint a (IC) képletű vegyületet — amely monomer és trimer alakjában fordulhat elő — oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-nitro-benzaldehidet inert oldószerben ammóniával reagáltatjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a 2-nitrobenzaldehid metil-alkoholos oldatát ammóniát tartalmazó metil-alkohollal reagáltatjuk. A reakciót azonban más inert, az alkalmazott reakciókörülmények között a kiindulási anyagokkal reakcióba nem lépő oldószerekben is elvégezhetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
