200319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-3-amino-2-propanolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200319 B A találmány tárgya eljárás új 1 -ariloxi-3-amino-2- propanolok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint az (I) általános képiéül vegyületeket és savaddfciós sóikat állítjuk elő, amelynek képletében Rt fenilcsoport, amely egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált vagy fenoxi-(l-4 széna tomos)-alkilc söpört, amely egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aflrilcsoporttal szubsztituált, vagy piridiksoport, vagy anilinocsoport, amely egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, R2 hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy cianocsoport, R3 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos hidroxialkilcsoport vagy allilcsoport, Rs hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, allilcsoport, 2-5 szénatomos mono- vagy dihidroxi-alkilcsoport vagy fenoxi(1-5 szénatomos>alkilcsoport, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal szubsztituált vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, amely két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált vagy Rt és R5 a nitrogénatommal együtt morfolinil-, (1- 4 szénatomos)-alkil-piperazinil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinilcsoportot alkot Rí jelentése előnyösei szubsztituált fenoxi-metilc söpört R2 és R3 előnyösen halogénatomot vagy metric soportot jelent R4 és Rs jelentése előnyösei rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport elsősorban metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport Az új vegyieteket a következőképpen állítjuk elő: egy (D) általános képletű vegyületet — a képletben Ri, R2 és R3 az (I) általános képlet szerinti jelentésnek és Z a-CH— CH2 csoport O —egy (III) általános képletű aminnal—a képletben R4 és R5 az (I) általános képlet szerinti jelentésű — reagál tatunk. Ha először savaddíciós sókat állítunk elő, úgy ezek kívánt esetben ismert eljárásokkal szabad bázisokká vagy más savakkal képezett sókká alakíthatók. Ha először bázisokat állítódunk elő, úgy ezek kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatók. A reakciót előnyösen 0-100 *C, elsősorban 40-80 *C hőmérsékleten végezzük. Reakcióközegként megfelelnek az alkoholok vagy más poláris oldószerek, például a metanol, eland, izopropanol, dioxán, tetrahidrofurán, adott esetben keverve. A találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatÓk. A találmány szerint előállított vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak (a - CHOH csoportban) és így előfordulnak mint racemá-1 tok, valamint jelen lehetnek optikai antipódjaik formájában is. Ez utóbbiakat úgy állítjuk elő, hogy a racemátot a szokásos segédsavakkal, így dibenzoil- (illetve di-p-toluil-)-D-borkősawal vagy D-3-brómkámrof-8-szulfonsawal szétválasztjuk vagy optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk. A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók előállításához alkalmas savak például a sósav, hidrogénbrotnid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav vagy 8-klór-teofillin. Az új vegyületek, illetve fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik értékes gyógy hatással rendelkeznek, elsősorban arritmia elleni, vérnyomáscsökkentő vagy bradikardia elleni hatásúak, és előnyös hatásprofiljuk alapján a humán orvoslásban jól használhatók például szívarritmia, tachikardia vagy magas vérnyomás kezelésére. Kiváltképpen értékesnek mutatkoznak azok az (fi általános képletű vegyületek, amelyek képtelében R1 szubsztituált fenoxi-metilcsoport és -NR4R5 dietilaminocsoport, metil-etil-aminocsoport vagy dimetilaminocsoport (szubsztituált p-fenoxi-acetíl-aminofenoxi-3-dietil-, -metil-etil- vagy -dimetil-amino-2- propanol). Kiváltképpen értékes vegyületek az 1- [2^-dimetil-4-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-acetil-amino)fenoxi]-2-hidroxi-3-dietil-amino-propán és az l[2,6-dimetil-4-(2-m-tolil-oxi-acetil-amino)-fenoxi]- 2-hidroxi-3-dietil-aInino-propán. A találmány szerinti vegyületek egyszeri dózisa 1- 300 mg, előnyösen 10-150 mg orálisan, illetve 1-20 mg parenterúlisan. A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos galenusi alkalmazási formák, így tabletták, drazsék, oldatok, emulziók, porok, kapszulák vagy depokészítmények formájában gyógyszerekké alakíthatók. Ezek előállításához a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint a szokásos előállítási eljárásokat alkalmazzuk. Megfelelő tablettákat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal keverjük. Ezek a segédanyagok tehetnek például iners hígítószerek, így kalcium-karbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, a szétesést elősegítő szerek, így kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, így keményítő vagy zselatin, sikosító anyagok, így magnézium-sztearát vagy talkum és/vagy a depohatás eléréséhez alkalmas szerek, így karboximetil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy polivinilacetáL A tabletták több rétegből is állhatnak. A drazsékat úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákkal hasonló módon előállított magokat a drazsébevonatokban általában használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, űtán-dioxiddal vagy cukorral bevonjuk. Depohatás eléréséhez vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat Hasonlóképpen a drazsébevonat is állhat több rétegből a depohatás elérése céljából A drazsék előállításához a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kanalas orvosságok fentieken kívül tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagot, például aromaanyagot, így vanillint vagy narancskivonatot; tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
