200319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-3-amino-2-propanolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200319 B így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszereket, például alifás alkoholok és etilén-oxid kondenzációs termékeit vagy konzerváló anyagokat, így p-hidroxi-benzoátokaL Az injekcióoldatokat a szokásos módon állítjuk elő, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így komplexonok hozzáadásával, és az oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. A hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó kapszulákat például előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba kapszulázzuk. Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy az erre a célra szolgáló hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat a szokásos hordozóanyagokkal, így semleges zsiradékokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival keverjük. 3 Készítménypéldák 1. Tabletták 3. példa szerinti vegyület 10,0 mg kukoricakeményítő 99,0 mg szek-kalcium-foszfát 140,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg 250.0 mg A komponenseket a szokásos módon 250 mg tömegű tablettákká feldolgozzuk. 2. Kapszulák 1. példa szerinti vegyület 150,0 mg kukoricakeményítő 150,0 mg 300.0 mg A finoman elporított komponenseket alaposan összekeverjük. A keverékből 300-300mg-ot a szokásos zselatinkapszulákba töltünk. A találmány szerint előállított vegyületek arra is alkalmasak, hogy ezeket más, gyógyszerhatástanilag hatásos anyagokkal keverjük, ilyenek például a diuretikumok, ß-adrenolitikumok, kalcium-antagonisták vagy nyugtatők. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezek korlátoznák. 1. példa í H2^-Dinietil-4-(2-m-tolil-o«-aQ6til-amino)-f6 noxil-2-hidroxi-3-dietil-amino-propánl-hidroklorid 5 g (0,015 mól) 1 - [2,6-dimetil-4-(2-rn-tolil-oxiacetil-amino)-fenoxi]-2,3-oxiránt 80 ml etanolban feloldottunk, az oldathoz 21 ml (0,02 mól) dietilamint adunk és 14 érán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hígított sósavban feloldjuk és éterrel kirázzuk. A vizes fázist 20%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon, etil-acetát/izopropanol/ammóoia-oldat 70:30:2 arányú keverékével tisztítjuk. Az izolált egységes anyagot acetonitrilben feloldjuk és éteres sósav és éter hozzáadásával a hidraklaridot kikristályosítjuk. A - kristályos terméket etanolból, éter hozzáadásával átkristályosítjuk. A kitermelés 6,7 g, az olvadáspont 159-160 *C. 2. példa [l-[2,6-Dimetil-4-(2-m-tolil-oxi-acetil-amino)-fe noxi]-2-hidroxi-3-piperidinoi»opán]-hidrddorid 6 g (0,018 mól) 1 -[2«6-Dünetil-4-(2-m-tolil-oxiacetil-amino)-fenoxi]-prcí)án-2,3-oxiránt 100 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 2 ml (0,02 mól) piperidint adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Azz etanolt ledesztilláljuk, a maradékot hígított sósavban feloldjuk, éterrel kirázzuk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált bázist metilén-dikloriddal felvesszük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A bázist kovasavgél-oszlopon az 1. példa szerint tisztítjuk. A tiszta terméket acetonitrilben feloldjuk, éteres sósavat, majd étert adunk hozzá, amíg kristályosodása megindul. A színtelen hidrokloridot acetonitrilben feloldjuk és éter hozzáadásával kristályosítjuk. Kitermelés: 5,8 g. Olvadáspont 189-190 •c. 3. példa n-r2.6-Dimetil-4-í2-m-tolil-oxi-acetil-aminoVfe noxil-2-hidroxi-3-dfetíl-ammo-propánl-hidroklorid 38,8 g [l-[2,6-dimetil4-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)acetil-amino)-fenoxi]-2,3-oxiránt 300 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 40 ml dietil-amint adunk és 2 (kán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot hígított sósavval megsavanyítjuk és éterrel kirázzuk. A vizes fázist hígított náirium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált bázist éterrel felvesszük, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetát/izopropanol/ammónia-oldat 70:30:5 arányú keverékével tisztítjuk. A tiszta terméket acetonitrilben feloldjuk, az oldathoz éteres sósavat, majd étert adunk, ekkor a tennék hidrokloridja kristályosán kiválik. A kristályos terméket acetonitrilben feloldjuk és a kristályosodás megindulásáig étert adunk hozzá. így 28,6 g színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 167-168 *C. Afenti példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az I, n; és m. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket. Az olvadáspontok — ha más megjelölés nincs —: a hidrokloridokra vonatkoznak. A „viszkózus olajok bázisok. Az I. táblázatban az (la) általános képletű vegyületeket, a (II) táblázatban az (Ib) általános képletű vegyületeket és a III. táblázatban az 0c) általános képletű vegyületeket ismertetjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
