200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200313 B sav vagy bázis alkalmazásával, előnyösen vizes körülmények közös végezhetjük. Két előnyös eljárásban lítiumhidroxidot alkalmazunk aceton/víz oldószerelegyben vagy káliumhidroxidot alkalmazunk metanol/víz ddószerelegyben. Az első kiviteli mőd esetéből a hidrolízis körülbelül 20-30 *C hőmérsékleten körűlbeiai 12-18 éra alatt befejeződik, míg a második esetben ez 20-30 *C-on egy érán belül teljessé válik. Hasonlóan a találmány szerinti nitrilek átalakítását a megfelelő tehazolokká számos ismert eljárással végezhetjük el. Általában a nihilt nem reaktív oldószerből azid reagenssel reagáltatjuk. Előnyös kiviteli mód szerint ammónium-azidot alkalmazunk dimetilformamidban, vagy tri-butil-ónazidot alkalmazunk nem reaktív oldószerben, mint például dimetoxietánban vagy tetrahidrofuránban. Az utóbbi kiviteli mőd esetében a reakciőelegyet általában melegítjük vagy visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten tartjuk. Az átalakulás ezen körülmények között általában 2-3 napon belül befejeződik. Amennyiben olyan vegyületet alakítunk át, amely nitrilcsoportot és észtercsoportot is tartalmaz, előnyösen először általában a nitrilcsoportot alakítjuk át tetrazol-csoporttá és ezután végezzük az észtercsoport hidrolízisét Amennyiben a (XX) általános képletű csoport vagy a (XXIV) általános képlett! csoport jelentése, metilcsoport, a megfelelő fenolokat szokásosan alkalmazott demetilezési eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezen átalakítás szokásos módja például hidrogénbromid alkalmazása ecetsavban, vagy olvadt piridin hidrokloriddal történő reagáltatás. Ezekkel az eljárásokkal általában a karbonsav észtereket is átalakítjuk egyben a megfelelő szabad karbonsavakká. A vegyületek egyéb egymásba alakításai a szakember előtt világosak. Például amennyiben R4 jelentése halogénatom, a vegyületeket cianiddal, mint például kálciumcianiddal vagy nátriumcianiddal, nem reaktív oldószerben, mint például dimetíl-formamidban reagáltatva a megfelelő származék állíthatóéi,amelyben R4 jelentése cianocsoport. Areakció meggyorsításához katalitikus mennyiségű jodidot alkalmazunk. Az így kapott nitrilek a fentiek szerint tetrazolokká alakíthatók át, vagy bázis, mint például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétéből alkoholos vízben hidrolizálhatók és a megfelelő karbonsavvá alakíthatók át. Más eljárás szerint a halogenideket nihilekké alakíthatjuk nátriumamid és folyékony ammóniában végzett karbanionnal való reagáltatással, ahogy ezt a következőkben a 68. példában leírjuk. Más átalakításokban a halogenid származék (I) általános keletű vegyület (R4 jelentése halogénatom) lehetővé teszi, hogy valamely aziddal (például nátriumaziddal), am innal (például a (XHIa) általános képletű aminnal) vagy tiollal (például az 1-4 szénatomszámú alkil-tiollal) reagáltassuk és analóg vegyületeket állítsunk elő, amelyekben R4 jelentése sorrendben azido-csoport, (XIII) általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomszámú aOdltio-csoport A megfelelő reagenst rendszerint nem reaktív oldószer, mint például dimetil-formamid jelenlétében reagáltatjuk és a reakciót körülbelül 25 ‘C-on végezve, az körülbelül 12-18 órán belül befejeződik. Amennyiben tiol rea5 genst alkalmazunk előnyösen erős bázist, mint például nátriumhidridet is adunk a reakckSelegyhez.JPrimér amin vegyületeket (R4 jelentése aminocsoport) is előállíthatunk a megfelelő azid redukciójával, például katalitikus hidrogénezésével. A bármely eljárással kapott prímér amint szokásos eljárásokkal acilezhetjük, például nem reaktív savkötő jelenlétében alkanoil-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk. Más átalakítások ugyancsak jól ismertek. A karbonsavakat szokásos módszerrel észtmié alakíthatjuk vagy a savhalogenideket állíthatunk elő belőlük, amelyeket ezután a (XHIa) általános képletű aminokkal reagáltatva a megfelelő amid származékokat nyerhetjük. Hasonló az észter, amid és nitril funkciós csoportok a korábban leírt módszerekkel karbonsavvá hidrolizálhatók. A nihileket vizes bázissal kezelve primőr amidokká is hidrolizálhatjuk. A tetrazolokat például (XXVI) általános képletű 1-4 szénatomszámú alkilhalogenidekkel alkilezhetjük savkötő jelenlétében, amely lehet például káliumkarbonát A reakciót inert oldószerben, mint például dimetil-formamidban végezhetjük, és 1- és 2-szubsztituált tetrazol-5-il-származékokat kapunk, amelyet szokásos módszerekkel, például nagynyomású folyadék-kromatográfía alkalmazásával választhatunk el egymástól. Bár számos vegyületet amelyben R* jelentése hidroxilcsoport, közvetlenül a megfelelő fenol-halo-alkanollal történő alkilezésével is előállíthattunk, néhány karbinol úgy is előállítható, hogy a megfelelő észtert vagy ketont redukáljuk, vagy egy savhalogenid származékot redukálunk, amint ezt a következő 102. és 103. példákban bemutatjuk. Hasonló átalakítások végezhetők az R4 csoport kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport részének szubsztituensein és számos R3 csoport körében leírt szubsztituensen. Például amennyiben R3 jelentése alkenil-csoport a kettőskötést valamely persavval a megfelelő epoxiddá oxidálhatjuk, majd ezt katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő hidroxi-alkil-származékká alakíthatjuk. Egy alkanoil származék redukciója is karbinol analógot szolgáltak Egy alkén származék redukciójával vagy a karbinol származék további redukciójával a megfelelő alkil-szubsztituált vegyületet állíthatjuk elő. Abban a speciális esetben, amikor a benzaldehidet metanollá alakítjuk, a metanol lítiumkloriddal és kollidinnel dimetilformamidban reagáltatva az igen hasznos klór-metU-száimazékot szolgáltatja, amelyet alkántiollal, vagy metanol/ezílstperkloráttal reagáltatva a találmány szerinti vegyületek, az alkil-tio-metü-származék, illetve a metoxi-metíf-származékl közbenső turnékét szolgáltatja. A találmány szerinti tiovegyületek (amelyekben p jelentése 0), a megfelelő szulfoxidokká (p jelenté s 1) alakíthatók enyhe oxidálószerrel, mint például me - tanolos hidrogénperoxiddal, m-klór-perbenzoesav (MCPBA) diklórmetános oldatával 0 *C-on, vagy alkálifém-peijodát vizes alkoholos elegyével oxidálva. A megfelelő szulfonok (p jelentése 2) a tio vagy szül foxid vegyietekből állíthatók elő azokat erős oxidálószerrel mint például hidrogénperoxid és ecetsav elegyével, vagy m-klór-petbenzoesawal diklórmetánban 20-30 ‘C-on reagáltatva. Ezen túlmenően szá6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
