200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200313 B

mos (0 általános képletű vegyük* más vegyületből, prekurzortxM vagy közbenső termékből is előállítható, amelyek ugyancsak (I) általános képlettel rendelkeznek ismert módszerek, mim például hidrolízis, észterképzés, alkilezés, oxidáció, redukció és hasonlók segítségével.

A találmány szerinti előnyös előállítási eljárást a n. reakcióváziaton mutatjuk be.

AII. reakcióvázlat szerint az (V) általános képlett! difenolt körülbelül 1:1 sztöchiometriai mennyiségű 1,5-dibróm-pentánt alkalmazva a (VI) képiéül hidroxi-acetofenonná alkilezzük. Ezután a hidroxi-acetofenont nátrium-2-ciano-propán-2-áttal (amelyet in situ nátrium és ammónia keverékével képezünk) reagál tatjuk és a (VII) képletű ciano-vegyületet kapjuk. A ciano-vegyületet azid reagenssel (például tributilónaziddal) reagáltatjuk és a (VH) képletű tetrazolt kötjük.

A (II) és (Iip általános képletű közbenső tennékek és valamennyi szükséges reagens kereskedelemben kapható, irodalomban leírt, vagy az irodalomban ismert eljárásokkal az alábbiak szerint előállítható vegyietek. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk • a találmány szerinti eljárást Amennyiben a vegyieteket infravörös spektroszkópia, proton magmágneses rezonancia spektroszkópia, vagy tömegspektroszkópia alkalmazásával azonosítjuk, ezt sorrendben IR, NMR és MS jelekkel jelöljük.

1. Előállítás

2-Allil-4-acetil-5-metoxi-fenol

A. 4-Allil-2-hidroxi-acetofenon előállítása

60,8 g 2,4-dihidroxi-acetofenon, 38,0 ml allilbromid, 60,7 g káliumkarbonát, 5 g káliumjodid és 500 ml metil-etil-keton elegyét 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet leszűrjük és a szűrietet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát- Skelly B-ben oldjuk majd sexrendben nátriumkarbonát és nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 69,4 g olajos kívánt közbenső terméket' kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

B. 4-AUiloxi-2-metoxi-acetofenon

10,6 g 50%-os nátriumhidrid olajos diszperzió és 18,7 ml metiljodid 150 ml dimetilformamidban készít 0 *C-ra hűtött elegyéhez 38,4 g 4-alliloxi-2-hidroxi-acetofenon 100 ml dimetílformamidban készült oldatát adagoljuk 30 perc alatt A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 óráig 50-60 ‘C-on keverjük. Ezután lehűljük és etilacetáthoz adjuk, amelyet híg sósavval elegyítünk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, feszüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró heptánban oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. 13,63 g kívánt közbenső terméket kapunk. Op.: 25 *C-nál alacsonyabb.

Elemanalízis a C12H14O3 képlet alapján: számított: C: 70,23, H: 638%,

mért: C: 70,02, K 6,56%.

C. 2-Allil-4-acetil-5-metoxi-fenol előállítása

Nitrogén atmoszférában keverés közben 7,4 g 4-alliloxi-2-metoxi-acetofenont 210 *C-ra melegítünk.

7

Ezután az anyagot lehűtjük és a maradékot diktórmetán/heptán efegyben oldjuk, majd éjjelen át fagyasz-, tóban (körülbelül -20 *C-ra) hűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és 1,78 g címbeli közbenső „ terméket terméket kapunk. NMR.

Elemanalízis a C12H14O3 körlet alapján: számított: C: 69,89, H: 6,84%,

mért* C: 68,81, H: 6,42%.

2. Előállítás

5- Allil-24-dihidroxi-acetofenon

106 mg 2-allil-4-acetil-5-metoxi-fenol 15 ml diklőrmetánban készült olatához nitrogén atmoszférában -78 *C-on 13 ml bóttribromid 0,1 mólos diklórmetános datot adunk A reakcióelegyet hagyjuk 30 percig -45 *C-ra melegedni, majd etilacetát és telített sóoldat keverékéhez adjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist nátrium szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével szílíkagélen, 40% etilacetát tartalmú hexán eloens alkalmazásával tisztítjuk és 51 mg kívánt címbeli közbenső terméket kapunk. A terméket dietiléter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk; op.: 74-76*C.

3»Elfiőiaag

6- (5-Etil-2,4-dihidroxi-fenil)-6-oxo-hexánsav metilészter

50 ml 1 mólos diklórmetános brótribromid oldathoz 0 *C-on 3,08 g 6-(5-etil-2,4-dimetoxi-feniI)-6- oxo-hexánsav metilésztert (lásd a 6. példát) adunk. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és 24 óráig keverjük. Az efegyhez további 25 ml bőrtribormidot adunk és ismét éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet telített ammóniumklorid oldat és etilacetát között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist ismét hideg ammóniumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük ős vákuumban bepároljuk. A maradékot 201 ml metanolban oldjuk. Nitrogén atmoszférában 2 ml kénsavat adunk az oldathoz és az elegyet 3 áréig visszafolyatás mellett forraljuk.

A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot kétszer telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A lopott maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szilikagéfen, 0-40% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával gradiens módszerrel kromatografáljuk. 036 g kívánt címbeli terméket lopunk. Op.: 62-64 *C.

Azonos eljárás szerint (esetenként az észter újraképzési lépést elhagyva) a megfelelő dimetoxi vegyületekből kiindulva (amelyeke az 1-5. és 7-9. példákban állítunk elő) az alábbi közbenső termékeket állítjuk elő:

3- (5-etil-2,4-dihidroxi-benzol)-benzoesav metilészter, 43% termelés, op.: 146-147 *C.

Elemanalízis a C17H16O5 képlet alkján: számított: C: 67,99, H: 5,37%,

mért: C: 66,77, H: 5,56%.

4- (5-Etíl-2,4-dihidroxi-benzoil>benzoesav metilészter, 21% termelés, op.: 150-155 ‘C;

2-(5-Etil-2,4-dihidiroxi-benzoil)-benzoesav meti-8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5