200277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként humán XIII faktort tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200277 B 9 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként humán vér XIII faktort tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A készítményt ulcerativ colitis kezelésére alkalmazzuk. Gerinces állatoknál a természetes véralvadási folyamat utolsó lépcsőjében szerepel a XIII alvadási faktor. Az enzimesen aktivált XIII és XlIIa faktor, vagyis az .aktivált fibrin-stabilizáló faktor", a .fibrinoligáz" vagy a .plazma-transzglutamináz", a mér meglévő alvadókban intramolekuláris térhálósodással katalizálja a fibrin-egységek fúzióját [Lorand és mtsai, Methods is Enzymology 80 (1981) 333-341, Curtis és mtsai, Annals New York Academy of Sciences 1983, 567-576]. A plazma XIII faktorának molekulatömege kb. 300 kD [Loewy és mtsai, J. Bioi. Chem. 236 (1961) 2634]. Az F XlIIa aktiv alegységek molekulatömege kb. 80 kD [Bohn és Schwick, Arzneimittelforschung 21 (1971) 1432]. A XIII faktor aktiválása során trombinnal egy kb. 4 kD nagyságú peptid hasad le az első fokozatban. Ismert ennek a pepiidnek a 36 aminosavból álló szekvenciája (Tagaki és Doolittle, Biochemistry 13 (1974) 750-756]. Ezenkívül ismert egy 4 aminosavból álló szekvencia [Holbrook és mtsai, Biochem. J. 135 (1973) 901-903]. Előállítási eljárásra példákat közöl a 34 19 581 számú NSZK-beli közre bocsátási irat. A Behringwerke Ag, Medizinische Information und Vertrieb, 80, 1979, a 134-135. oldalakon a XIII faktor alkalmazását, mig ugyanitt a 166. és 167. oldalakon a gyógyászati alapinformációt közli. Az .ismert módon előállított" kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel. Az uncerativ colitist specifikus betegségként minősitik és eróziós, nem specifikus vastagbélgyulladásként írják le, amely főleg a bélizomzatot támadja meg és gyakran eróziót és fekélyesedést okoz. Rendszerint véres hasmenést és egyéb szisztematikus szimptómákat válthat ki. Etológiái szempontból több hipotézis van, igy beleértve azt, amely fertőzés, baktériumos allergia, enzim és pszichoneurózis asszociációját állítja. Újabban kihangsúlyozzák a prosztaglandinok és az immunrendellenességek lehetséges asszociációját. Az immunelfolytásos gyógymódot vagy az anti-immunhatóanyagok, igy a 6-merkaptopurin adagolását megpróbálták alkalmazni ulcerativ colitis specifikus kezelésére, tekintettel arra, hogy a betegség egyik lehetséges oka az immunrendellenességek. Ez a terápia azonban nem bizonyult eredményesnek ahhoz, hogy alapvető gyógymódként alkalmazzák. Jelenleg ezt a betegséget szimptómás módszerekkel kezelik, igy gyulladásgátlóanyagokat, így szteroid-hormonokat adagolnak orálisan, intravénásán, helyileg és intraintestinálisan. A technika állásából nem ismeretes, hogy a XIII faktor colitis ulcerosa kezelésére már korábban sikerrel lett volna alkalmazva. A meglévő gyógymódok egyike sem megfelelő, hogy ennek a betegségnek az aktiv szakaszában fellépő főbb gasztrointestinális szimptómákat (így hasmenést, véres székletet, hasi fájdalmakat) gyorsan és teljesen megszüntesse. Nem tudnak kifejteni megfelelő hatást, hogy a beteg az aktiv állapotból gyorsan a csillapodó szakaszba kerüljön. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazásával rövid időn belül néhány nap alatt a főbb szimptómák teljesen megszüntethetek és lehetővé teszik a csillapodó szakaszba történő gyors átmenetet. A találmány tárgya eljárás ulcerativ colitis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként humán vér XIII faktort tartalmaz. A XIII faktort tartalmazó készítményeket főleg sebgyógyulási rendellenességek, csonttörések kezelésére alkalmazták (Karges E., Clemens R.: Behring Inst. Mitt. 82, 43-58, 1988; Lorand L., Losowsky M.S., Miloszewski K. J. M.: Progress in Hemostasis and Thrombosis 5, 245-290, 1980; Prakash S., Kela K., Gopal R.: Jr. Asso. Plugs. Ind. 29, 475-479, 1981). Találmányunk azon a felismerésen alapszik, hogy a XIII faktor ulcerativ colitis gyógyítására alkalmazható. A XIII faktort Robbins ismerte fel 1944-ben. Eleinte fibrinstabilizáló faktornak, fibrináznak vagy plazma-transzglutamináznak nevezték. Később Laki és Lorand vizsgálatai alapján 1963-ban a .Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis" a XIII faktort hivatalos névként elfogadta. Rendszerint a plazmában, placentánban fordul elő. Transzaminázként hat, amelyet a trombin és a Ca2* aktivál és a fibrin molekulák között kereszthidat alkot. Ezek a kereszthidak erős fibrinhálózattá fejlődnek, amelyek meglehetősen kedvezőek a fizikai sokkal és a vegyi ingerekkel szemben. Ezen a fibrinstabilizáció hatáson kívül a XIII faktor jelentős szerepet játszik a sebgyógyulási rendellenességeknél is, ugyanis a fibrin és a fibronektin molekulák között kereszthidakat alkot és elősegíti a fibroblaszt burjánzását és az epidermis kialakulását. A XIII faktor készítményeket már széles körben alkalmazzék sebgyógyászati rendellenességek gyógyászati szereként. Ezzel a készítménnyel kezelt hazai és tengerentúli betegek száma több, mint 10000. A klinikai vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy ha a szokásos dózisban, 20-50 egység/kg testtömegben alkalmazzuk, akkor teljesen mellékhatásmentes és nem toxikus. Az ulcerativ colitist az ismeretlen etiológiájú gyulladásos bélbeLegségek közé sorolják. A gyulladás elsősorban a vastagbél nyálkahártyáját támadja meg. A klasszikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
