200193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új de-(acetil-glukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-teicoplanin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200193 B 0,5%-os vizes ammónium-formiát: metil-cianid 90:10 térfogatarányú elegyében 750 g szilanizált szilikagélt tartalmaz. Az oszlopot először 500 ml víz:metil-cianid 85:15 térfogatarányú elegyével mossuk, majd 15-30%-os acetonitriles 0,001 N sósavas lineáris grádienssel kifejlesztjük 24 óra alatt, 250 ml/óra sebességgel, miközben 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. A némi jelen lévő kristályos terméket elkülönítjük, acetonitril:etil-éter 1:2 térfogatarányú elegyével mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett egy éjszakán át szárítjuk. íly módon 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, belső só formájában. Az anyalúgot butanol hozzáadása után koncentráljuk, amíg körülbelül 200 ml száraz butanolos szuszpenziót kapunk. 3 ml 1 N sósav hozzáadása után tiszta oldat képződik, amelyet csökkentett nyomáson kis térfogatra koncentrálunk. Etil-éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és vákuumban egy éjszakán át szárítunk szobahőmérsékleten, kálium-hidroxid pelletek felett. íly módon 23 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid só formájában. 3. példa 35,52-didehidro-34-dezoxi-teicoplanin ágiikon (in vegyület) sói a) I. vegyikéiből 0,6 g I vegyület (előállítva az 1. példában leírtak szerint) 50 ml dimetoxi-metánban (DME) készült szuszpenziójába keverés közben száraz sósavat vezetünk lassan, miközben a belső hőmérsékletet 15-20 *C-on tartjuk Néhány óra múlva tiszta oldat keletkezik, amelyet csökkentett nyomáson szárazra párolunk. A maradékot 100 ml, 75:25 térfogatalányú víz:metil-cianid elegyben feloldjuk és a kapott oldatot 100 g vizes szilanizált szilikagéllel töltött oszlopra töltjük. Az oszlopot 25-60%-os metil-cianidos 0,001 N sósavas lineáris grádienssel 20 óra alatt, 150 ml/óra sebességgel kifejlesztjük, miközben 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ül. vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd elegendő butanol hozzáadása után addig koncentráljuk amíg körülbelül 100 ml száraz butanolos oldatot kapunk. 300 ml száraz sósavas etil-ét»* hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítünk éterrel mossuk és vákuumban, szohahőmérséleten 48 órán át szárítunk kálium-hidroxid pelletek felett. Úy módon 035 g cím szerind vegyületet kapunk hidroklorid só formájában. hl II vegvületből 3 g II vegyület (előállítva a 2. példában leírtak szerint) 100 ml dimetoxi-etánban (DME) készült szuszpenziójához 25 ml 96-98%-os kénsavat adunk cseppenként, miközben 0 "C-ra hűtjük A keletkezett oldatot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd 250 ml étert adunk hozzá és a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, éterrel mossukv végül vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk íly módon 23 g cím szerinti vegyületet kapunk szulfátja formájában. c) V yegyfilstből 50 mg tiszta V vegyületet (előállítva az 5. példa szerint) 100 ml 1 n sósavban oldunk szobahőmérsékleten. 5 órás reakcióidő után 5:95 arányú V vegyület 17 — III vegyület keveréket kapunk. Á ül vegyülő, ezután az a) pontban leírtak szerint oszlopkromatogt áfiával választok el a keveréktől. 4. példa (36,37-cisz-5132-transz)-3436-didehidro-34-dezoxi-teicoplanin ágiikon (IV vegyület) a) L17046 antibiotikumból 73 g (0,12 mól) kereskedelmi 85%-os vizes kálium-hidroxid 200 ml metanolban készült oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben 5 g (kb 33 mmól) L 17146 antibiotikum 211 ml dimetil-formamidban készült oldatához adjuk 21 óra után 11 ml ecetsavat adunk hozzá csebrenként 5-11 *C-on és az oldatot 13 liter etil-éterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és 31,3:2:1 térfogatarányú víz:nbutanol:metanol elegyben feloldjuk erőteljes keverés közben, miközben a pH-t jégecetes ecetsavval pH= 33 értékre állítjuk be. a szerves fázist elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk, majd körülbelül 211 ml végtérfogatra koncentráljuk. 251 ml éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítünk éterrel mosunk és vákuumban, szobahőmérsékleten egy éjszakán át szárítunk, üy módon 1,7 g tiszta cím szerinti terméket kapunk bi III vegvületből vagy v vegvületből A cím szerinti vegyületet (IV vegyület, (3637- cisz-5132-transz)-34,35-didchidro-34-dezoxi-teicop lanin ágiikon) a Hl vegyületből (előállítása a 3. példában leírtak szerint) is, vagy az V vegyületből (előállítása az 5. példában leírtak szerint) is előállíthatjuk, gyakorlatilag ugyanolyan kitermeléssel, a 4. példa a) pontjában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagkén L17046 antibiotikumot alkalmazva. 5. példa (36,37-transz-51,52-transz)-3435-didehidro-34- dezoxi-teicoplanin ágiikon (V vegyület) al L-17046 antibiotikumból 6 g (0,11 mól) frissen készített NaOCIh-at 300 ml metanolban szobahőmérsékleten, keverés közben 2,8 g (2 mmól) L 17046 antibiotikum 300 ml, 4:1 térfogatarányú dietil-formamid:dimetil-szulfoxid elegyben készült oldatához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük, szódacsapás szeleppel ellátott reakeiódényben. Miután a reakcióelegyet 0 *C-ra lehűtöttük 7 ml jégecetes ecetsavat adunk hozzá cseppenként, miközben 0-10 ‘C-on tartjuk. A metanolt 30 *C-on vákuumban elpárologtatjuk és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, elvetjük. A szűrletet 13 liter vízbe öntjük, majd a kapott zavaros oldat pH-ját pH= 6 értékre állítjuk be jégecetes savval. Az elegyet 2 liter 3:1 térfogatarányú n-butanol:etil-acetát eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra koncentráljuk. Etil-éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítünk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. íly módon 0,95 g nyers cím szerinti terméket kapunk, amelyet 100 ml, 1:1 térfogatarányú metil-cianid: víz elegyben oldunk. Az oldathoz 5 g szilanizált (Szilikagél 60; Merck Co.; 0,06-0,2 mm) és 200 ml vizet adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és vizes szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük. Az oszlopot először 200 ml 0,01 M 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
