200193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új de-(acetil-glukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-teicoplanin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200193 B vizes ammónium-formiáttal, majd 2-40%-os metilcianidos vizes lineáris gradienssel, 20 óra alatt, 200 ntl/óra sebességgel kifejlesztjük. 20 ml-es rakciókat gyűjtünk, amelyeket HPLC-vel vizsgálunk. Az V vegyületet tartalmazókat egyesítjük, butanolt adunk hozzá és az elegyet addig koncentráljuk, amíg az acetonitríl és a víz teljesen el nem távolodik. Éter hozzáadására csapadék válik ki, amelyet elkülönítünk, éterrel mosunk és vákuumban, szobahőmérsékleten egy éjszakán át szárítunk. íly módon 0,22 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. b) IP veevületből 1 g ül vegyületet 2 liter, 1:1 térfogatarányú metilcianid:víz elegyben feloldunk, majd 2 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá szobahőmérsékleten. Az oldatot 30 másodpercig rázzuk és addig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, amíg HPLC-vel követve (10 pl-es mintákkal) a reakció le nem játszódik. 30 és 50 perc múlva 58%-os és 90%-os III vegyület -»V vegyület átalakulás figyelhető meg. Az V vegyület azonosságát egy megfelelő mintával összehasonlítva bizonyítjuk. A III vegyület visszanyerését az a) pontban leírtak szerint hajtjuk végre, azaz jégecetes ecetsavval a pH-t pH= 6 értékre állítjuk be, a szerves oldószert elpárologtatjuk, nbutanol/etil-acetál 3:1 térfogatarányú elegyével extrahálunk, izoláljuk a nyers port, majd oszlopkromatográfiával tisztítjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (A) általános képletű — ahol x további kötést jelent, vagy nincs jelentése; y további kötést jelent, vagy nincs jelentése; A’jelentése hidrogénatom vagy N-acil-ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csöpört, ahol az acilcsoport Z-4-dccenoil-, 8-metil-nonanoil-, dekanoil-, 8-metil-dekanoil- vagy 9-metil-dekanoil-csoport; M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport; R° jelentése hidrogénatom, ha y-nak nincs jelentése, és nincs jelentése, ha y jelentése további kötés; azzal a feltétellel, hogy ha x további kötést jelent, ynak nincs jelentése, és ha x-nek nincs jelentése, y további kötést jelent és ha M jelentése hidrogénatom, A’ jelentése is hidrogénatom kell legyen — de-(acilgiukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-teicoplanin-származékok és addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (B) általános képletű teicoplanint — ahol B’ jelentése N-acetil-ß-D-2-dezoxi-2- amino-glukopiranozil-csoport; A’ és M jelentése a tárgyi körben megadott; azzal a feltétellel, hogy M jelentése hidrogénatom, ha A’ jelentése hirogéntom — vagy sóját, vagy bármely arányú keverékét poláros szerves oldószerben, 60 *C-nál alacsonyabb hőmérsékleten erős bázissal kezeljük, majd kívánt esetben a kapod (A) általános képletű vegyületet átizomerizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (A) Általános képletű vegyület előállítására, ahol x-nek nincs 19 jelentése, y pedig további kötést jelent. A’, M és R° jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (A) általános képletű vegyület előállítására, ahol a 36,37- amid kötés transz konfigurációjú, A’, M, R° jelentése hidrogénatom, y-nak nincs jelentése és x további kötést jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkanolt, (1-4 szénatomos)alkil-karboxamidot vagy (1-4 szénatomos)-alkil-szulfoxidot, vagy ezek keverékét alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláros szerves oldószaként dimetíl-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot, vagy ezek keverékét alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifém-hidroxidot vagy alkálifémül^ szénatomos)-alkoxidot alkalmazunk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-(l-4 szénatomos)-alkoxidot vagy kálium-(l-4 szénatomos)-alkoxidot alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 *C és 50 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban poláros szerves oldószerként dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid keverékét és erős bázisként pedig koncentrált vizes nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. 11. A10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 4:1 és 3:2 közötti arányú dimetil-formamid: dimetil-szulfoxid keveréket és 85-90 t/t% közötti koncentrációjú vizes nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióban erős bázisként alkálifém-alkoxidot, poláros szerves oldószerként pedig az alkoxidnak megfelelő alkanolt alkalmazunk, adott esetben valamilyen poláros aprotikus oldószer jelenlétében. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban erős bázisként nátrium- vagy kálium-metoxidot, poláris szerves oldószerként pedig metanol/dimetil-formamid keverékét alkalmazunk. 14. Eljárás mikroba-ellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (A) általános képletű hatóanyagot—ahol a képletben A’, M R°, x és y jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy addíciós sóit gyógyászati célra alkalmas hígító- vagy vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
