200189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-laktobionát előállítására
HU 200189 A Találmányunk tárgya új eljárás eritromicin-laktobionát előállítására. A találmány tárgya eljárás nagytisztaságú, főként injekciós késrítmények előállításában felhasználható eritromicin-laktobionát előállítására. Több eljárás ismert előttünk eritromicin-aldobionátok előállítására. A 2.176.859 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a szabad eritromicin bázist acetonban oldják fel. Ehhez adják a vizes laktobionsav oldatot. Az elegyet kevertetik, majd addig párolják, amíg a keletkezett eritromicin-laktobionát gumiszerű maradék formájában koncentrálódik az edény falán. A gumiszerű maradékot vízben feloldják, majd az oldatot liofilizálják, végül fehér színű amorf port kapnak. A 4.137.397 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint úgy járnak el, hogy a laktobionsav valamely sóját, előnyösen nátrium sóját (monohidrát formájában)» vagy lítium sóját (trihidrát formájában) hozzák reakcióba eritromicin-bázissaL Az eritromicin-maltobionát előállítása során a lítium-maltiobionátot vízben feloldják, majd kationcserélő gyantán eltávolítják abból a szabad maltobion savat Ezt követően eritromicin-bázist oldanak fel etanolban és az ily módon készített két oldatot összevegyítik. Mintegy egy órás kevertetést végeznek, az oldatot fagyasztva szárítják, majd végső szárítást foszfor-pentoxid felett vágzik. A fend szabadalmi leírás kiviteli példája szerint az összevegyített keveréket csökkentett nyomás alatt mintegy hatod-heted térfogat mennyiségre töményítik, ily módon egy szirupos masszát kapnak. Ehhez a sziruphoz vízmentes nátrium-szulfonátot adnak, majd amegmaradtragadós anyagot vízmentes etanollal mossák. Az oldatot ezt követően újra csökkentett nyomás hatásának teszik ki, majd a betöményített anyagot 10 térfogat százaléknyi jéghideg éter hozzáadásával kicsapják. A csapadékot vízmentes éterrel mossák, majd foszfor-pentoxid fölött szárítják. A kihozatal 80% fölött van. Ezen szabadalmi leúás következő kiviteli példája szerint a laktobionsav nátrium sóját (monohidrát) vízben feloldják, majd kationcserélő gyantán történő átengedéssel eltávolítják belőle a laktobionsavaL Az eritromicin-bázist etanolban feloldják, majd elegyítik a laktobionát tartalmú oldattal. Ezt követően 16 órán át 40 "C-on tartják az elegyet, majd csökkentett nyomáson szirup sűrűségűre töményítik, vízmentes nátrium-szulfátot adnak hozzá és további négy órán át állni hagyják azt. A sziruptól ezután szűréssel elválasztják a nátrium-szulfátot, majd a maradékot vízmentes alkohollal mossák. A terméket újra betöményítik, majd jéghideg éterrel kicsapást végeznek. A terméket foszfor-petoxid fölött szárítják. Ahozam 80/ fölött van. Mint látható, az ismert eljárások mindegyikében a reagáló komponenseket különböző oldószerekben kell feloldani, majd az acetont vagy az alkoholt el kell távolítani az elegybőL A szerves oldószerek eltávolítása bár csökkentett nyomáson történik, mégis viszonylag hosszú időt vesz igénybe. Az evaporáció sebessége növelhető a hőmérséklet emelésével, de ekkor egyrészt a keletkezett termék, az eritromicin-aldobionát inaktiválódása fokozódik, másrészt magasabb hőmérsékleten az alkohol vagy acélén eltávolí1 tása jelentős biztonsági előírások betartását igényli. További hátránya az ismert eljárásoknak az, hogy a reakció terméke az evaporáciőt követően gumivagy szirup-szerű állapotban van. Az ilyen típusú anyagok kezelhetősége igen rossz, különösen üzemi szintű megvalósítás esetén. Biztonságtechnikai megfontolások alapján a porlasztva szárító berendezésekbe szerves oldószert bevinni nem lehet Az ismert technológiák mindegyike alkalmaz szerves oldószert, amit adott esetben további desztillálással el kell távolítani. Ez az aktivitás nagyfokú csökkenéséhez vezet A bepárlást alkalmazó eljárások léptéknövelésével jelentősen megnő a bepáriás időtartama, az tovább rontja az aktivitást Az ismert eljárások még további hátrányaként említhetjük azt, hogy sok egymást követő lépésből állnak, így az érzékeny eritromicin-laktobionát inaktiválódásának komoly veszélye áll fenn. Célul tűztük ki olyan eritromicin-laktobionát előállítási eljárás kidolgozását, melyből mellőzhető a szerves oldószerek alkalmazása, lényegesen kevesebb technológiai lépésből áll, melyben elkerülhető a törnék többszöri beoldása és oldatban tartása, továbbá nem kell kitenni oldott állapotban a terméket magasabb hőmérséklet, például 60-80 *C hatásának, illetve amely eljárás nem igényli fokozott biztonságtechnikai megoldások betartását Eljárásunk kidolgozásánál alapvetően új megközelítési módot alkalmaztunk. Ismert az, hogy az eritiomicin-bázis vízben nem, vagy adott esetben csak alig oldódik, viszont az eritromicin-laktobionát vízoldhatósága már jó. Eljárásunk abban a lépésben megegyezik a korábbi eljárásokkal, hogy a felhasználásra kerülő laktobionsavat vízben feloldjuk. Találmányunk szerinti eljárás azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ha a reagáló komponensek alkalmazható oldószerei nem egyeznek meg egymással, akkor nem szükséges mindkét reagáló komponenst oldott formába hozni, hanem elegendő az egyik komponensből a másik komponens oldószerének fehasználásával szuszpenziót kialakítani. Talámányunk szerinti eljárásban ily módon az újdonság az, miszerint az eritromicin-bázisból nem készítünk szerves oldószeres oldatot, hanem ehelyett vizes szuszpenzióját állítjuk elő. Mind a laktobionsav oldódásánál, mind az eritromicin-bázis szuszpenzió készítésénél célszerűen olyan desztillált vizet alkalmazunk, mely eleget tesz az injekciókészítés követelményeinek. A két anyag reagáltatását oly módon végezzük, hogy valamely, keverő berendezést tartalmazó edényben elegyítjük az eritromicin-bázis vizes szuszpenzióját a laktobionsav vizes oldatával. Az elegyítést követően egy hígabb szuszpenzió keletkezik, melyben folyamatos kevertetést végzünk. Akevertetés egyrészt nem teszi lehetővé a szilárd eritromicinbázis részecskék leülepedését, másrészt nagyban szolgálja azt, hogy a részecskék felületéről a laktobionsawal történő reakció következtében az eritromicin-laktobionát termék leoldódjon. A szilárd részecskék így egyre kisebbé válnak és körülbelül egy órás keveitetés után el is tűnnek az oldatból. Célszerű az elegyítést úgy végezni, hogy a laktiobionsav oldatát már eleve kevertetés közben adagoljuk be az eritromicin bázist tartalmazó szuszpenzióba. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
