200189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-laktobionát előállítására
HU 200189 A A kevertetés befejeztével az oldat pH-ja 6,9-7,0. Ezt követően a már kész terméket tartalmazó oldatot steril szűrésnek vetjük alá, előnyösen 0,22 mikron, vagy attól kisebb pórusméretű szűrő felhasználásával. Az ily módon nyert oldat többféle úton feldolgozható. A feldolgozást célszerűen a szűrést követően rövid időn belül el kell végezni a stabilitási követelmények betartása céljából. A feldolgozást, azaz a szilárd hatóanyag kinyerését az oldatból végezhetjük porlasztva száritásos, illetve fagyasztva szárításos technológiával A vízben vagy vizes oldatokban való jó oldódás a végtermék eritromicin-laktobionát esetében igen lényeges, különösen azokban az esetekben, amikor abból injekciós készítményeket kívánunk előállítani porüveg kiszerelési formában. A liofúizálás szempontjából igát előnyös a kis térfogatok megválasztása, ilyen esetekben kisebb a rétegvastagság és kisebb az adott helyről szublimáló jég mennyisége. Aliofilizálás célszerűen megvalósítható a porüveg kiszerelési egységeknek megfelelő térfogatokban, melyeket úgy állítunk be, hogy a hatóanyagtartalom 100-500 mg, előnyösen 200-400 mg, például 250,300 vagy 350 mg legyen. A liofilizálás aszeptikus körülmények között végzhető, annak befejeztével az üvegeket zárni kell Az üvegekben történő liofilizálás az eritromicinlaktobionát esetében önmagában ismert módon üzemileg jól megvalósítható. A találmány szerinti eljárással előállított eritromicin-laktobionát oldatból nemcsak üvegben, hanem hagyományos módszerekkel például tálcákon is végezhető a liofilizálás. Ekkor úgy járunk el, hogy a sterilre szűrt oldatot fagyasztva szárító berendezés tálcáira töltjük, és úgy végezzük a liofilizálás t, hogy a paraméterek megegyeznek a porüvegben végzett liofilizálás körülményeivel Az Uy módon előállított eritromicin-laktobionát tennék célszerűen - többek között porszirup előállítására használható fel. A 2671859 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája szerinti eljárás aktivitás(ug/mg) 420 590 tisztasági) ismeretlen 87,8 Az adatokból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárásai előállított eritromicin laktobionát jelentősen magasabb mikrobiológiai aktivitást mutat és tisztasága is jelentősen meghaladja az oldószeres eljárással előállított eritromicin laktobionát tisztaságát. Atalálmány szerinti eljárással előállított tennék olvadáspontja: 142-144 *C. Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. Példa Keverővei ellátott üvegedénybe kb. 600 ml injekcióhoz való deszüllált vizet töltünk. Ehhez adagolunk állandó kevertetés mellett 6835,5 mg eritromicin bázist (melynek víztartalma 5,31% hatóanyagértéke 927 ug/ml). Kb. 5 perces kevertetés után homogén szuszpenziót kapunk. Az eritromicin bázis beadago3 lását célszerűen részletekben óvatosan végezzük, hogy megelőzzük az összetapadást 3446,7 mg laktobionsavat kb. 25 ml injekcióhoz való desztillált vízben feloldunk. A laktobionsav oldatot kevertetés közben beadagoljuk az eritromicin bázis szuszpenzióba, majd a beadagolást követően mintegy 6 percig fenntartjuk a kevertetést Végeredményben enyhén opálos oldatot kapunk, mely pH-ja 6,9-7,0. A fenti módon előállított eritromicin-laktobionát oldathoz annyi desztillált vizet adagolunk, hogy térfogata 100 ml legyen, majd további 10 percig kevertetést végzünk és újra mérjük a pH-t, melynek értékét 6,95-nek találtuk. A pH mérését követően azonnal szűrjük az oldatot, 0,22 mikron pórusméretű membrán szűrőlap felhasználásával A steril sz űrietet tároló edénybe fogjuk fel és az üvegek töltését is azonnal elkezdjük. Az üvegekbe töltött oldatot haladéktalanul fogyasztjuk. A fogyasztást -38 *C-on végezzük 2 órán áL A fogyott oldatot tartalmazó üvegeket szublimátorba helyezzük. A liofilizáló készülék kondenzátor hőmérsékletét -60 *C-ra, a fűtőlap hőmérsékletét 30 *-ra állítjuk, ekkor az anyag hőmérséklete -20 *C. A kamranyomás 10,0 Pa, a szublimáció időtartama 13 óra. A szublimálást követően utószárításnak vetjük alá az anyagot vákuumben 40 "C-on 3 órán áL A szárítást követően az üvegeket zárjuk. Op.: 142-144 *C A porüveges készítmény minőségi jellemzői: Víztartalom: 4,4% Szabad víz (25-77 *Q:1,0% Kötött víz (77-162 *Q: 3,4% Mikrobiológiai aktivitás: 590 ug/mg (szárazanyag) 2. Példa Az eritromicin-laktobionát tartalmú oldatot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy 8,452 g (hatóanyagértéke 7,39 g) eritromicin bázis szuszpenziót (nedvességtartalom 4,43%) 4,06 g laktobionsav oldatot elegyítünk kevertetés közben, majd 0,22 mikron pórusátmérőjű szűrőn szűrjük. A szűrést követően az oldatot fogyasztva szárító berendezés tálcáiba töltve liofilizálást végzünk. (A tálcákon végzett liofúizálás paraméterei megegyeznek a porüvegek liofilizálásánál alkalmazott paraméterekkel.) Végeredményben 11,43 g eritromicin-laktobionát szárazanyagot nyerünk, mely eritromicin-bázisban kifejezve 6,74 g hatóanyagnak felel meg. Kihozatal: 91,24%. Op.: 142-144 *C A készítmény minőségi jeúemzői: Víztartalom: 4,60% Szabad víz (25-77 *C): 1,20% Kötött víz (77-162 ’Q: 3,40% pH érték: 6,60 Mikrobiológiai aktivitás: 590 ig/mg (szárazanyag) 3. Példa Az 1. példában leírtak szerint előállított eritromicin-laktobionát oldatot porlasztva szárító berendezésbe (NIROrANHY DROAPVJDánia) tápláljuk be. A szárító levegő belépő hőmérsékletét 300 *C-on tartjuk, ekkor a kilépő levegő hőmérséklete mintegy 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
