200186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefem-savaddíciós sók és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200186 B A találmány tárgya eljárás kristályos cefem-savaddíciós sók és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógszerkészítények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (la), valamint (Ib) általános képletű antibiotikum szulfát, dihidrojodid, dihidrotiocianát, dihidronitrát, dihidroperklorát, dihidro-tetrafluorborát, dihidrobromid, dihidroklorid és dihidrogén-maleinát sójának előállítására, a képletben X" jelentése a fenti sónak megfelelő egybázisú sav anionja. Y*' jelentése a fenti sónak megfelelő kétbázisú sav anionja, ahol X és Y szervetlen vagy szerves anion lehet. szervetlen anionként X’ és i jelentése lehet például klorid, bromid, jodid, NO3', CIO4", SCN\ HSO4' , előnyösen klorid, bromid és S04‘. Szerves anionként X jelentése lehet HOOCCHCHCO2'. Parcnteiális adagolásra különösen alkalmas a szulfát, amelynek jellemzője, hogy a kristályszerkezetbe csak csekély mennyiségű szerves oldószer épül be. A dihidrojodid különösen alkalmas a (II) általános képletű ikerionos vegyület izolálására. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy 1) (II) általános képletű cefem-vegyületet (Hla) általános képletű egybázisú savval vagy (IHb) általános képletű kétbázisú savval reagáltatunk, a képletben X és Y jelentése a fenti, vagy 2) (II) általános képletű cefem-vegyületet in situ előállított (Illa), illetve (Ulb) általános képletű savval reagáltatunk, amelynek során a savakat a megfelelő (IVa) és (IVb) általános képletű sóból, a képletben 2 jelentése egyértékű vagy kétértékű fém kation, például Na+, K , Ag+, Mg vagy ammóniumion, erős sav, például ásványi sav, így HC1 vagy H2SO4 hozzáadásával állítjuk elő, vagy 3) az (I) általános képletű vegyület vízben oldható sóját, például dihidroklorid- vagy szulfátsóját az 1) eljárás szerint előállítjuk, majd olyan (IVa) vagy (IVb) általános képletű sóval reagáltatjuk, amelyben X“ és Y2" jelentése vízben nehezen oldódó só anionja, például jodid anion. Az (I) általános képletű sók találmány szerinti előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket a 0.064.740. számú európai szabadalmi irat (51. példa) ismerteti. Az 1) eljárás során a (II) általános képletű vegyület vízben vagy vízből és vízzel elegyedő szerves oldószerből, így metanolból, etanolból, izopropanolbóí, acetonból, tetrahidrofuránból, vagy acetonitrilből álló elegyben felvett oldatát a (Illa) vagy (fflb) általános képletű egybázisú vagy kétbázisú savval reagáltatjuk. A H*Y* és 2H+Y2’ savakat önmagukban vagy oldat formájában, például vízben vagy vízzel elegyedő fenti szerves oldószerben vagy vízből és fenti oldószerből álló elegyben felvett oldat formájában alkalmazzuk. Az (a) és (Ib) általános képletű sók előállítása során -20 és +80 *C közötti, előnyösen -5 és +30 *C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A sók állás közben önmaguktól, kevertetés közben vagy beoltással vagy oldószerrel, így acetonnal vagy etanollal kicsapva kristályosodnak. 1 A (Hl) általános képletű savakat legalább kétszeres ekvimoláris mnnyiségben kell alkalmazni, de ennél nagyobb felesleg is felhasználható. A (III) általános képletű sav hozzáadása után először egy oldat keletkezik, amelyet szűrhetünk, amelynek során bizonyos esetekben előnyös lehet aktív szén alkalmazása is. Az eljárás megvalósítása során eljárhatunk úgy is, hogy a (ma) vagy (mb) általános képletű savat oldat formájában alkalmazzuk és a (II) általános képletű cefem-vegyületet önmagában vagy vízben oldva adagoljuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyület felhasználható só formájában is, amelyet vizes oldatban bázikus ioncserélővel, például szilárd anyag esetén Amberlite ERA 93 vagy folyadék esetén Amberlite LA-2 ioncserélővel felszabadítunk, majd a fent leírt módon savaddíciós sóvá alakítunk. A 2) eljárás során a (II) általános képletű vegyület oldatához a (TVa) vagy (IVb) általános képletű savat legalább kétszeres ekvimoláris mennyiségben és legfeljebb tízszeres feleslegben adagoljuk, és a H'X vagy 2H+Y ' általános képletű savat erős ásványi sav, például HC1 vagy H2SO4 adagolásával szabadítjuk fel ílymódon lehetővé válik a nehezen oldódó sók előállítása is a megfelelő savval, például az in situ keletkező HJ vagy HSCN savval. A 3) eljárás szerint az (la) vagy (Ib) általános képletű sók vizes oldatát olyan (TVa) vagy (IVb) általános képletű savval reagáltatjuk, amelynek anionja a (II) általános képletű vegyülettel nehezen oldódó savaddíciós sót képez. Ilyen például a (II) általános képletű vegyület dihidrojodid vagy dihidro-perklorát sója. A reakció megvalósítását és a kristályosítást az 1) eljárás ismertetése során leírtakkal azonos módon végezzük. A fenti eljárásokkal előállított (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket például szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk és előnyösen vízmegkötőszer, például koncentrált kénsav vagy foszforpentoxid segítségével légköri nyomáson vagy vákuumban szárítjuk. Ennek során a szárítási körülményektől függően az (I) általános képletű vegyületet hidrát formájában vagy vízmentes formában kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen. Az (I) általános képletű vegyületek váratlanul jó hatással rendelkeznek penicillináz és cefalosporináz képző baktériumok ellen is. Mivel emellett megfelelő toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendeleznek, értékes kemoterapeutikumok. Az (I) általános képletű vegyületek, elsősorban ezek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói emlősök (így emberek és állatok) mikrobiológiai fertőzésének kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekké alakíthatók. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű vegyületek más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy aminoglikozidokkal kombinálhatók. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatók szubkután, intramuszkulárisan, intraartériásan vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
