200186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefem-savaddíciós sók és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200186 B intravénásán, ezenkívül állatoknál intratracheálisan vagy lokálisan, így például tejet adó állatok tógyébe. A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához egy vagy több hatóanyagot egy vagy több farmakológiailag alkalmazható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal, valamint egyéb segédanyaggal, például pufferanyaggal beverünk, és parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Hígítószerként alkalmazható például poliglikol, etanol és víz. Pufferanyagként alkalmazhatók például szerves vegyületek, így N’,N’-dibenzil-etilén-diamin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glucinin, N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek például foszfátpuffer, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát Parenterális adagoláshoz előnyösen alkalmazhatók a vízben felvett szuszpenziók vagy oldatok, amelyek adott esetben pufferanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása emberek esetében mintegy 0,4-20 g/nap, előnyösen 0,5- 4 g/nap 60 kg testtömegű felnőttre számolva. A hatóanyag adagolható egyszeres vagy általában többszörös dózis formájában, amelynek során az egyszeres dózis mintegy 50-1000 mg, előnyösen mintegy 1200-500 mg hatóanyagot tartalmaz. Állatok vonatkozásában a hatóanyag alkalmazható bármely emlős állat kezelésére, elsősorban háziállatok és haszonállatok esetében. A dózis fajtájától függőm változik, és lehet például 2,5-150 mg/kg, előnyösen 5-50 mg/kg testtömeg. Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kristályos savaddíctós vegyületek sokkal stabilabbak, mint az ikerionos vegyület, valamint a megfelelő amorf sók. így például kristályos szulfát esetén a hatékonyság több hetes hőkezelés hatására sem változik, míg az előbb említett változatoknál jelentős csökkenés észlelhető. Az előre nem várt stabilitás miatt a vegyietekből előállított készítmények terápiás kezelés során sokkal nagyobb tisztasággal és biztonsággal alkalmazhatók. A következő példák közelebbről megvilágítják a (II) képletű l-{[(6R,7R)-(Z)-7-/2-(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino/-2-karboxi-8-oxo-5- tia-1 -azabiciklo/4.2.0/okt-2-en-3-il]-metil} -5,6,7,8- tetrahidro-kinolinium-hidroxid savaddíciós sóinak találmány szerinti előállítását 1. példa A (II) képletű vegyület szulfátja (1) eljárás) 8,2 g (0,01 mól) (II) képletű dihidrojodid sót (2a. példa) 15 ml Amberiite LA-2-vel (Serva 40610), 30 ml vízzel és 50 ml etilacetáttal elegyítünk és 20 *C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. A dihidrojodid só 15 perc elteltével feloldódik. A fázisokat ezután elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml toluollal mossuk. A (II) képletű ikerionos vegyületet tartalmazó vizes fázist 0,6 g állati szén hozzáadásával 15 percen keresztül kevertetjük, majd szüljük, 10 *C hőmérsékletre hűtjük és 6 n kénsavval pH= 13 értékre állítjuk. Ezután kevertetés közben 60 ml hideg etanolt adunk hozzá, amelynek hatására a szulfát kristályosodás rövid idén belül elkezdődik. A szuszpenziót 5 'C hőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük, 3 majd szűrjük és a csapadékot kétszer 15 ml etanollal mossuk. Végül vákuumban P2O5 felett súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 5,2 g (80,7%) színtelen kristály, amely 182 *C hőmérsékleten bomlik. Elemanalízis eredmények a C23H24N6O5S2 x H2SO4 x H2O (644,7) összegképlet alapján: számított: C: 42,8, H: 4,4, N: 13,1, S: 14,9, H20:2,8%, talált: C: 42,6, H: 4,2, N: 13,0, S: 14,7, H20:3,1%. 2. példa Dihidrojodid só előállítása a) A 01) képletű vegvület izolálása a reakcióelegvben 22.6 g (0,17 mól) 5,6,7,8-tetrahidrokinolint kevertetés közben 28 g (0,14 mól) trimetil-jód-szilán 200 ml diklór-metánban felvett és 5 ‘C hőmérsékletre hűtött oldatához csepegtetünk. Az oldathoz kevertetés közben 9,1 g (0,02 mól) 7 -/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z)-metoximino-acetamido/-cefalosporánsavat adagolunk Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 5 *C hőmérsékletre hűtjük és 60 ml 57 tömeg%-os hidrogénjodid/víz/etanol 1:4:8 elegy hozzácsepegtetésével hidrolizáljuk. A dihidrojodid só világossárga csapadék formájában válik kL Az elegyet 4 «kán keresztül 0 *C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, 100 ml metilén-kloriddal és 100 ml acetonnal mossuk és levegőn megszárítjuk Kitermelés: 13 g (79,2%) világossárga kristály, amely 200 *C felett bomlik Elemanalízis eredmények a C23H24N6O5S2 x 2HJ x 2H2O (8203) összegképlet alapján: számított C: 33,7, H: 3,7, N: 103, S: 7,8, J: 30,9, H20:43%, talált C:323,H:3,6,N:9,8,S:73,J:303, H20:33%. b) A OD keletű vegvület dihidrojodid sóia fi. eljárás) 0,01 mól (II) képletű vegyület 1. példa szerint előállított oldatához 25 ml 1 n vizes hidrogén-jodidot adunk. Rögtön sárga csapadék képződik, amelyet szőrünk vízzel mossuk és szárítjuk A kapott termék minden tulajdonságában azonos a fait ismertetett vegyületteL c) A (II) kéoletű vegvület dihidrojodid sóia f3. eljárás) 6,45 g (0,01 mól) szulfátot (1. példa) 200 ml vízben oldunk, majd 53 g (0,035 mól) kálium-jodid 5 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá. Rövid idő elteltével megkezdődik a világossárga dihidrojodid só kristályosodása. 5 (ka elteltével a terméket szűrjük vízzel mossuk és szárítjuk. Akapott anyag minden tulajdonságában azonos a fent ismertetett vegyülettel. 3. példa A (II) képletű vegyület dihidrotiocianát sója (2. eljárás) 1.06 g (2 mmól) (II) képletű vegyület és 038 g (6 mmól) kálium-rodanid 6 ml vízben felvett oldatához 6ml In sósavat adunk és kirázzuk. A képződött kristályos szuszpenziót 2 órán keresztül 10 *C hőmérsékleten Kevertetjük, maja a csapadékot szűrjük és kétszer 5 ml jeges vízzel mossuk P2O5 felett vákuum-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
