200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására
HU 200185 B matográfiás úton vagy gyorskromatográfiával, 8:2 arányú etil-acetát/metilén-klorid elegy felhasználásával tisztítjuk. Kitermelés: 59,7%. 6. példa 6R-(6a,7ß)-(Z)-3-[(l -etil-1,4-dihidro-7-metil-4- oxo-1,8-naftiridin-3-il)-kaibonil-oxi-metil]-7-[(meto xi-imino)-(2-trífenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetilamino]-cef-3-em-4-kaibonsav-l,l-dimetil-etil-észter A cím szerinti vegyttletet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-nátriumsó és 6R-<6a,7ß)-(Z)-3-{j0d-metil)-7-[(metoxi-imino)-2- (trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetil-amino]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l,ldi metil-etil-észter reakciójával állítjuk eló. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, oldószerként 9:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid elegyet alkalmazva. Kitermelés: 70,5%. 7. példa 6R-(6a,7ß)-(2)-3-[(5-etU-5,8-dihidro-8-oxo-1,3- dioxolo[4,5-g]-kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7- [(metoxi-imino)-(2-trifenil-mtil-amino-4-tiazolil)-ace tü-amino]-cef-3-3m-4-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-ész tér A cím szerinti vegyiiletet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-etil-5,8-dihidro-8- oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-karbonsav és 6R(6a,7ß)-(Z)-3-(j0d-metil)-7-[(metoxi-imino)-(2-trife nil-meül-amino-4-tiazolil-acetil-amino]-8-oxo-5-tia- 1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-1,1 -dimetill-etil-észter reakciójával állítjuk eló. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, oldószerként 9:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid elegyet alkalmazva. Kitermelés: 56%. 8. példa 6R-(6a,7ß)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidn>-7-(4-for mil-l-piperazinil)-4-oxo-kmolm-3-il]-karbonil-oximeti]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-kaibonsav -1,1 -dimetil-etil-észter A cím szerinti vegyiiletet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbon sav és 6R-(6a,7ß)-3-(j0d-metil)-8-oxo-7-(fenoxiacetü-amiiK))-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-én-2-kaír bonsav-1,1-dimetil-etiI-észter reakciójával állítjuk eló. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, oldószerként 20:1 arányú medlén-klorid/metanol elegyet alkalmazva. Kitermelés: 39,2%. 9. példa 6R-(6a,7ß)-3-t(5-etil*5,8-dihidro-8-oxo-13-dio-xo!o[4,5-g]kinolin-7-ü)-karbonil-oxi-metil]-7-(feno xi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 3,00 g (432 millimól), az 5. példa szerint előállított vegyület és 15 ml anizol oldatát keverés közben szobahőmérsékleten 10,6 ml trifluor-ece(savval elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk és vízzel elegyítjük. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 73-re állítjuk be. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd a vizes fázist el9 távolítjuk. A víz hozzáadását és a pH nátrium-hidrogén-karbonáttal keverés közben 7,5 értékre történő beállítását kétszer megismételjük. A kapott három vizes extraktumot egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. A maradékot nem-poláros stacionári fázison (Ci8 fordított fázis) végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként 50%-os vizes metanolt alkalmazva. Bepárlás és fagyasztva szárítás után 1,38 g cím szerinti vegyiiletet kapunk. IR (KBr) 3410,1765,1692,1635, 1528 cm’1; tömegspektrum m/z 630 (M*+H), 625 (M++Na). lO^példa 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil-amino]-3-[( 1 -etil-1,4-dihi(bo-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3- em-4-karbonsav-nátrium-só 031 millimól, a 6. példa szerint előállított végtermék és 0,66 ml anizol szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában 0 *C-ra hűtjük és 33 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. Akapott oldatot 18 őránátO ‘C-on állni hagyjuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten bepótoljuk. Metilén-klorid hozzáadása után vákuumban ismét bepároljuk, á maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és ily módon a nátriumsóvá történő átalakítás előtt lehetőség szerint szilárd anyagot kapunk. Amennyiben szilárd anyag nem keletkezik, a maradékot közvetlenül nátriumsóvá alakítjuk. A szilárd anyagot illetve a kapott olajat mindkét esetben 9 ml metilén-kloridban oldjuk, majd annyi nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot csepegtetünk a kapott metilén-kloridos oldathoz 0-3 ‘C-on, hogy a pH-t 73 és 7,4 között tartsuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, majd analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiával, fordított fázisú oszlop alkalmazásával és víz-metanol grádienssel (0-100% metanol, 20 perc) végzett eluálással tisztítjuk. Bepárlás és fagyasztva szárítás után a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. IR (KBr) 3405, 3300,3200,1766,1716,1681,16Í7,1537 cm'1. Kitermelés: 20%. i 11 példa 6R-(6a,7ß)-(ZH(2-amino-4-äazoül)-(metQxi-imi no)-acetil-amino]-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-13- dioxoto{43'g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3 -ém-4-karbonsav-nátriumsó A cfm szerinti vegyületet 15%-os kitermeléssel a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon a 7. példa végtermékének felhasználásával állítjuk elő. ÍR (KBR) 3400-3200, 1767, 1715,1685,1635, 1616, 1533 cm'1; tömegspektrum m/z 679 (MVH), 707 (Nf+Na). 12. példa 6R-(6ot,7 ß)-3-[ 11 -etü-6-fluor- l,4-dihidro-7-(4-for miI-l-piperazinil)-4-oXo-kinolin-3-il]-karbonil-oximetil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó A cím szerinti vegyületet 30%-os kitermeléssel a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon, a 8. példa végtermékének felhasználásával állítjuk elő. IR (KBr) 3420,1768,1668,1620 cm'1; tömegspektrum m/z 716 (NT+H), 738 (M^+Na). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
