200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására
HU 200185 B 7 8 til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-4-nitro-fenil-metilészter és 4R-(4a,6a,7 ß)-3-[[ 1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7- (fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-4-nitro-fenil-metil-észter keveréke 22,4 g (0,040 mól) 6R-(6a,7ß)-3-(br0m-metil)-8- oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-4-nitro-fenil)-metil-észter és 10,1 g (0,040 mól l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxol,8-naftirídin-3-kaibonsav-nátríumsó 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát argonatmoszférában 5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetátos oldatát vizes náthum-klorid-oldattal mossuk, aktívszénnel színtelenítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban Ids térfogatra bepároljuk. A fenti végtermékek (3,96 g) kristályosán kiválnak. Az anyalúgot 800 g semleges kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 0,063-0,200 mm) és etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és etil-acetátból kristályosítjuk; ily módon további 6,55 g további végterméket kapunk. A nyert izomer-keveréket a következő átalakításhoz felhasználjuk. A tiszta A3-észtert etil-acetátos frakcionált kristályosítással kapjuk, míg a A2-észtert az anyalúgból preparatív rétegkromatográfiával kovasavgéllemezeken nyerjük ki. A két izomer jellemző állandói az alábbiak: A-izomen IR (KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 cm'1; tömegspektrum m/z 714 (MT^+H), 736 (Nf+Na). A-izomen IR (KBr) 356«, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm'1; tömegspektrum m/z 713 (M*). 2. példa 4R-(4a,6a,7ß)-3-[(l-etil-1,4-dihidio-7-metil-4- oxo-1,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-am ino)-cef-3-em-4-karbonsa v 6,11 g (0,00856 mól) az 1. példa szerinti izomerkeverék 45 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát -5 *0 és -10 *C közötti hőmérsékleten 2,80 g (0,0226 mól) nátrium-szulfid-hidrát 20 ml vízzel képezett oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegyet 35 perc múlva 1 n vizes sósav hozzáadásával pH 3,5 értékre savanyítjuk; ekkor gyanta válik ki A gyanta 50 ml etil-acetát és 50 ml éter hozzáadásakor megszilárdul. A terméket szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és 50 *C- on vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. íly módon 232 g végterméket kapunk. A szűrletet további mennyiségű éterrel elegyítjük; további csapadék képződik, amelyet szűrünk és vizes nátrium-hidrogén -karbonát-oldatban oldunk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és pH 3,5 értékre savanyítjuk. Akiváló gyanta metilén-kloridos oldatát szűrjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepótoljuk. További mennyiségű (0,78 g) végterméket kapunk. IR (KBr) 3420,3300,1773,1720 cm' , tömegspektrum m/z 579 (Mf+H). 3. példa 6R-(6a,7ß)-3-[(l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-ilVkarbonil-oxi-merü]-7-(fenoxi-ace til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxi 2,55 g (0,00442 mól), a 2. példa szerinti végtermék 60 ml metilén-kloriddai képezett szuszpenziőját keverés közben 0 *C-on 0,986 g (85%-os tisztaságú, 0,00486 mól) m-klór-perbenzoesav 15 ml metilénkloriddai képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 0 *C-on keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot metilén-kloriddai mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott végtermék (1,97 g) fizikai állandói az alábbiak: IR (KBr) 3360,1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm*1; tömegspektrum m/z 595 (M++H). 4t 6R-(6a,7ß)-3-[(l -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftmdin-3-il)-karbonü-oxi-metil]-7-(fenoxi-ace til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát 1,64 g (0,0109 mól) nátrium-jodid, 40 ml vízmentes acélon és 20 ml metilén-klorid oldatához 130 g (0,00219 mól) 3. példa szerinti végterméket adunk. A kapott szuszpenziót keverés közben lehűtjük és 0 *C- on 1,75 ml (0,0124 mól) trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A pH-t 30 perc múlva vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,0 értékre állítjuk be, majd vizes 1 n sósavval pH 3,5-re savanyítjuk és a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist vizes nátrium -szulfid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, metilén-kloridban felvesszük és éter hozzáadásával kicsapjuk a végterméket Kitermelés: 031 g. Más módszer szerint 0,435 g (0,73 millimól) a 3. példa szerinti végtermék és 7 ml vízmentes dimetilformamid elegyét keverés közben -12 *C-ra hűtjük és 0,128 ml (1,4 millimól) foszfor-trikloriddal elegyítjük. További 0,027 ml foszfor-trikloridot adunk 7 perc elteltével hozzá. A reakcióelegyet 63 percen át Levetjük, majd 0428 g (5,1 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát 70 ml vízzel képezett hideg oldatával elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. A szűrletből további mennyiségű (0,251 g) végtermék válik ki. Jellemző adatok: IR (KBr) 3420, 1785, 1708,1620 cm'1; tömegspektrum m/z 579 (M++H). Ez a vegyület az előző példákban leírt módon gyógyászati lag alkalmas sóvá alakítható. 5. példa 6R-(6a,7ß)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(feno xi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-1,1 -dimetileül-észter 1 millimól 5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[43-g]kinolin-7-karbonsav-nátriumsó és 12 ml dimeúl-formamid oldatát nitrogén-atmoszférában 13 g molekulaszitával (4A) egy órán át keveijük, majd 1 millimól 6R-(6a,7ß)-3-(j0d-meiii)-8-oxo-7-(fenoxiacetoxi-amino)-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én2- karbonsav-1,1 -dimeti 1-etil-ész tér 6 ml vízmentes dimetíl-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 6 órán át keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban vagy etil-acetát és metilén-klorid elegyében felvesszük, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkro5
