200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 200183B 3^pdMa DL-7-(2-Amino-bezotiazol-6-ü-glicil-amido)-3- metil 3-ccfem-4-karbonsav /(I—2) képletű vegyüld/ előállítása 4 g (12,4 mmól) (1 e) jelű vegyü Jetnek (mono-Bocszármazék) 30 ml dimetil-formamid és 30 ml tetrahidrofurán elegyében készített, —50 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához egymás után lassan hozzápermetezűnk 2,16 ml (12,4 mmól) etil-diizopropüamintj» 0,% ml (12,4 mmól) metán-szulfonil-klorídot. A reakcióelegyet 45 percig keverjük — 50 “C hőmérsékleten és hozzácsepegtetjük 3,35 g (12,4 mmól) 7 amino-3-metiI-3-cefem-4-karbonsavterc-butil-észter és 2,16 ml (12,4 mmól) etil-diizopropil-amin 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml metilén-klorid elegyében készített oldatát (0 "C). A kapott reakcióelegyet 45—60 percig keverjük —50.’C hőmérsékleten hűtés nélkül. A kapott reakcióelegyről az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a viszszamaradó anyagot 300 ml etil-acetátban oldjuk, 0,1 n sósav-oldattal, konyhasó-oldatlal, nátriumhidrogén karbonát oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 3,2 g (45%) terméket kapunk. 1,5 g (2,6 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint 30 ml metilén-kloridban oldunk, 0 *C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml anizolt és 30 ml trifluor-ecetsavat és a reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyből a trifluor-ecetsav/metilén-klorid elegyet vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot éterrel elegyítjük. A trifluor-acetátot leszívatjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, felvesszük 200 ml vízben és Amberliter IRA— 68 (acetát-alakú) oszlopra visszük. Az oszlopot 200 ml vízzel mossuk és az eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 764 mg. C17II17N5O4S2 (419,5) NMR (DCOOD): 5- 2,16 (d, 3H), 3,2—3,64 (mm, 2H), 5,18—5,26 (dd, 1H), 5,72—5,85 (m és d, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,16 (d, 1H) ppm. 4. példa D-7-(2-Amino-benzotiazol-6-il-glicil-am ido)-3- metil-3-cefem-4-karbonsav és L-alakjának előállítása 400 mg 3. példa szerinti terméket preparatív Zorbax-oszlopon (DuPont 250—21, ODS, 8 pjn, 230 nm, futtatószer 93% 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsavoldat/7% metanol) a D- és az L-alakká választunk szét. L-alak (I csúcs): Eluálás után I csúcsként először az L-alakot kapjuk. Kitermelés: 110 mg. A trifluor-acetátot 50 ml vízben oldjuk, Amberlile 1RA-68 (acctát-alakú) oszlopra visszük és 200 ml vízzel eluáljuk, majd liofilizáljuk. Kitermelés: 55 mg. C17H17N5O4S2 (419,5) NMR (DCOOD): 5-2,26(s, 3H), 3,48 (d, J-18Hz, 1H). 3,62 (d, J-18Hz, 1H), 5,26 (d, J-5Hz, 1H), 5,78 (s, 1H). 5,82 ól, J-511/, !H), 7,84 (q, 2H), 8,18 (s. IH) ppm. D alak (11 csúcs): 0,1%-os trifluor-ecetsav-oldat/metanol eleggyel végzett további eluálás után II csúcsként kapjuk a D-alakot. Kitermelés: 71 mg. A trifluor-acetátot Amberlite IRA—68 (acetát alakú) oszlopon betainná alakítjuk. Kitermelés: 47,3 mg. NMR (DCOOD): 8-2,19 (s, 3H), 3,3 (d J-18Hz, 1H). 3,5 (d, J-18Hz, 1H), 5,2 (d, J-5Hz, 1H), 5,75 (s. 1H),5,86(d,J-5Hz, lH).7.84(s,2H),8,16(s, 1H) ppm. ÍLpélda DL-7-(2-Amino-6-metil-benzotiazol-4-il-glicilamido)-3-kIór-3-cefem-4-karbonsav /(I-3) képletű vegyület/ előállítása a) 2-Amino-6-metil-benzotiazol-karbonsav-4- metil-észter /(5a) jelűű vegyidet/ előállítása 50 g (0,303 mól) 2-amino-5-metil-benzoesavmetil-észtert 300 ml jégecetben oldunk és hozzá adunk 120,6 g (1,24 mól) 200 ml jégecetben oldott kálium-rodanidot. A kapott reakcióelegyhez 10 'C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 17.42 ml (0,335 mól) brómot, majd hűtés nélkül 2 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót keverés közben 3 liter jeges vízbe öntjük, a kiváló terméket leszívatjuk, híg nátrium-karbonát-oldattál és vízzel mossuk. A szűrőpogácsát vízben feliszaposítjuk, majd egy éjszakán át 100 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a kapott terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és 40 'C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 60 g (89%). C10H10N2O2S (222,2) NMR (DMSO): 8- 2,35 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (s, 2H) ppm. b) 2-Amino-4-(hidroxi-metil)-6-metil-benzotiazol /(5b) jelű vegyület' előállítása 30 g (0,135 mól) (5a) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 337,7 ml (0,405 mól) DIBAL-lal (20%-os toluolos oldat) redukálunk. Kitermelés: 21,2 g (81%). H9C10N2OS (194,2) NMR (DMSO): 6- 2,35 (s. 3H), 4,72 (d, 1H), 5,05 (t, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (s, 2H) ppm. c) 2-Amino-ó-mtil-benzotiazol-4-karboxaldehid /(5c) jelű vegyület/ előállítása 67,6 g (0,348 mól) (5b) jelű vegyületet az 1 b) példában leírtakkal analóg módon 241 g (2,77 mól) mangán(IV)-oxiddal kezelünk. Kitermelés: 33,6 g (50%). C9H8N2OS (192,2) NMR (DMSO): 8- 2,39 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H). 8,01 (s, 2H), 10,6 (s, 1H) ppm. d) 5-(2-Amino-6-metil-benzotiazol-4-il)-2,4- imidazolidindion /(5d) jelű vegyület/ előállítása 36,2 g (0,188 mól) (5c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 75,9 g (0,791 mól) ammónium-karbonáttal és 14,3 g (0,292 mól) nátrium-cianiddal reagáltatunk. Kitermelés: 25,5 g (52%). Elcmanalízis a Ci 1H10N4O2S (262,3)összegképlet alapján: számított: C: 50,37. H: 3,84, N: 21,36, S: 12,22%, kapott: C: 51,2, H: 5,0, N: 21,0, S: 11,2 %. NMR (DCOOD): 8- 2.28 (s. 3H), 5,87 (s, 1H). 7,43 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,64 (s, 2H) ppm. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 hí
