200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200183B 20 e) DL-a-Amino-a-(2-amino-6-metil-benzotiazol-4-iI) ecetsav /(5e) jelű vegyület/ előállítása 25,5 g (97,2 mól) (5d) jelű vegyületet 500 ml hidrogén bromidban (48%-os) 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, kétszer etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 38,1 g. Elemanalízis a C10H11N3O2S x 2HBr x 2H2O (435,1) összegképlet alapján: számított: C: 27,60, H: 3,94, N: 9,65, S: 7,36, Br: 36,73%, kapott: C: 26,9, H: 3,9,- N: 10,2, S: 6,5, Br: 40,8%. f) DL-a-(terc-Butil-oxi)-karbonil-amino-a-(2- amino-6-metil-benzotiazol-4-il)-ecetsav /(5f) jelű vegyület/ előállítása 34,7 g (0,09 mól) (5e) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg motion 98,2 g (0,45 mól) diterc-butil-dikarbonáttal 4 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Nyers kitermelés: 19,8 g (50%), metanolból való átkristályosítás után 6 g terméket kapunk. CisH)9N304S (337,4) NMR (DMSO): 6- 1,37 (s, 3H), 5,57 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (s, 2H) ppm. g) DL-7-(2-amino-6-metü-benzotiazol-4-il-glicü-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása 3,37 g (0,01 mól) (5f) jelű vegyületet az lf) példában leírtakkal analóg módon 1,4 ml (0,01 mól) trietil-aminnal, 1,23 ml (0,01 mól) pivaloil-kloriddal és 2,34 g (0,01 mól) 7-ACCA-val reagáltatunk. A Boc-csoporttal védett vefalosporinból a védőcsoportot az lg) példában leírtakkal analóg módon távolítjuk el. A trifluor-ecetsav eltávolításához a terméket Amberlite IRA-68 (acetát-alakú) gyantával kezeljük és liofilizáljuk. Kitermelés:830 mg (15%). C17H16CIN3O4S2 x 3H20 (507,9) NMR (DCOOD): 8- 2,49 (d, 3H). 3,58—4,02 (mm, 2H), 5,36 (dd, 1H), 5,83—5,94 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,84 (m, 1H) ppm. éjlélíla DL-6-(2-Amino-benzotiazol-6-il-glicil-amido)penicillánsav /(I-5) képletű vegyület/ előállítása a) DL-a-(BenzU-oxi)-karbonU-amino-a-(2-amino-benzotiazol-6-il)-ecetsav /(6a) jelű vegyület/ előállítása 5 g (16,9 mmól) (ld) jelű dihidrokloridot 100 ml vízben szuszpendálunk és 4,25 g (50,7 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal 100 *C hőmérsékletre melegítünk. A kapott reakcióelegyhez pH- 9 érték eléréséig 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyhez 4,8 g (17,7 mmól) benzil-p-nitro-fenü-karbonátot adunk 100 ml dioxánban oldva és a reakcióelegyet 3 órán át 100 *C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot forrón szűrjük, a szűrletből a dioxánt vákuumban eltávolítjuk és kétszer etil-acetáHa! mossuk. A vizes fázist 10 'C hőmérsékleten 2 jü sósav-oldattal pH- 3,8 értékre megsavanyítjuk, a kiváló terméket leszívatjuk, 40 *C hőmérsékleten szántjuk, majd forró acetonban digeráljuk és 20 ‘C 19 hőmérsékleten éterrel elegyítjük és leszívatjuk. Kitermelés: 3 g (50%). C17H15N3O4S (357,4) NMR (DMSO): 8- 5,07 (s, 2H), 5,18 (d. J-7,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,73 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,08 (d, 1H) ppm. b) Allil-DL-6 [a-(benzil-oxi)-karbonil-amino-o£(2-amino-benzotiazol-6-il~glicil-amido)]-penicillinát /(6b) jelű vegyület/ előállítása 2 g (5,6 mmól) (6a) jelű vegyületnek 32 ml tetrahidrofuránban készített, —50 ”C hőmérsékletre lehűtött oldatához egymás után lassan hozzápermetezünk 0,98 ml (5,6 mmól) etil-diizopropil-amint és 0,44 ml (5,6 mmól) metán-szulfonü-kloridot. A reakcióelegyet 45 percig —50 *C hőmérsékleten keverjük és hozzácsepegtetjük 2,52 g (5,88 mmól) allil-6-amino-penicillinát-p-toluolszulfonsav-sójának és 1,02 ml (5,88 mmól) etü-diizopropil-aminnal 32 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük —50 °C hőmérsékleten, majd 45—60 percig hűtés nélkül. Az így kapott reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztüláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 300 ml etü-acetátban, 0,1 n sósav-oldattal, konyhasó-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 2,2 g (66%) (4b) jelű vegyületet kapunk. C28H29N5O6S2 (595,7) NMR (DMSO): 8- 1,32—1,60 (mm, 6H), 4,4 (d, 1H), 4,67 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,3 (dd, 1H), 5,39— 5,57 (mm, 4H), 5,95 (mm, 1H), 7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 9,03 (q, 1H) ppm. c) DL -6 - [ a-(Benzil-oxi)-karbonil-amino-a-(2- amino-bnzotiazol-ó-il-glicü-amido)]-penicillánsav /(6c) jelű vegyület/ előállítása 2,1 g (3,53 mmól) (6b) jelű vegyületnek 12 ml metüén-kloridban készített oldatához nitrogén légkörben hozzápermetezünk 10,6 ml (5,3 mmól) 0,5 mólos, etil-acetátban készített nátrium-kaprüát- oldatot és hozzáadunk 92,6 mg (0,353 mmól, 0,1 ekvivalens) trifenil-foszfint. 2 perc elteltével a reakcióelegyhez 93,6 mg (0,081 mmól, a (2b) jelű vegyületet 2,3 mól%-a) tetrakisz-(trifenU-foszfin)- palládiumot (0) adunk és 20 percig keverjük, ami alatt a nátriumsó kikristályosodik. A kapott terméket acetonnal elegyítjük, leszívatjuk, acetonnal és éterrel mossuk. Kitermelés: 1,8 g (87%). C25H24NaNs06S2 (577,6) NMR (DMSO): 6- 1,42—1,6 (q,6H), 3,88 (d, 1H). 5,08 (s, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 7.4 (m. 7H), 7,57 (s, 2H), 7,75 (s, 1H) ppm. d) Nátrium-Dl-6-(2-amino-benzotiazol-6-ü-glicil-amido)-penicillát /(6d) jelű víegyület/ előállítása 5,4 g (9,35 mmól) (6c) jelű vegyületet 15 ml n-butanol adagolásával 200 ml vízben oldunk és előhidrogénezett vizes oldatban 30 g palládiumkorom felett 60 percig hidrogenolitikusan dezacetilezünk. A katalizátor elválasztása és az n-butanol ledesztillálása után a vizes szűrletet liofilizáljuk. Kitermelés: 3.4 g (83%). Ci7Hi8NaN504S2 (443,5) NMR (DMSO): 6- 1,47—1,62 (q, 6H). 3,97 (d, 1H), 5,0 (széles d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,48 (d, 1H). 7,28 (s, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,68 (s, 1H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
