200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 200183B 16 dattal 7,5-re állítjuk be. Az etíi-acctátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist meg kétszer etil-acetáttal mossuk és az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 48,1 g (67%) terméket kapunk. Ci 1H14N2O3 (222,2) [aj 589- -222,2 * (c- 1, C2H5OH) NMR (DMSO): 8- 1,85 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,1 (d. 1H), 5,15 (s, 2H), 6,52 (d, J-9Hz, 2H), 6,97 (d, J-9H*, 2H), 8,45 (d, 1H) ppm. e) D - a-Acet amido-a-(2-amino-benzoti azol -6- il)-ecetsav-metil-észter /(2e) jelű vegyület/ előállítása 47,8 g (0,206 mól) (2d) jelű vegyületet 620 ml jégecetben szuszpendálunk és hozzáadunk 80 g (0,823 mól) szilárd kálium-rodanidot. A reakcióelegyet 45 percig keverjük szobahőmérsékleten, ekkor tiszta oldat keletkezik, amelyet lehűtünk 10 *C hőmérsékletre és cseppenként 100 ml jégecetben oldott, 11,6 ml (0,226 mól) brómmal elegyítünk 15 perc alatt. A kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük 10—15 ”C hőmérsékleten. A képződi'' kristályos anyagról a jégecetet vákuumban ledesztüláljuk, a visszamaradó anyagot 1000 ml vízben szuszpendáljuk és pH-értékét nátrium-karbonáttal 6,3-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 70—80 °C hőmérsékleten keverjük, többször etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etü-acetátos fázist konyhasó-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Kitermelés 33,8 g (59%). Elemanalízis a C12H13N 3O3S (279,3) összegképlet alapján: számított: C: 51,5, H: 4,7, N: 15,0, S: 11,5%, talált: C: 52,0, H: 5,5, N: 14,2, S: 11,0%. Op.: 190—191 *C [«] 589- -126,0* (c- 1, C2H5OH) NMR (DMSO): 8-2,19 (s, 3H), 3,62 (s, 3H). 5,35 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,67 (d, 1H) ppm. f) D-a-Amino-a-(2-amino-benzotiazol-6-il)ecetsav-dihidroklorid /(2f) jelű vegyület/ előállítása 70 g (0,251 mól) (2e) jelű vegyületet 40 percig 40 *C hőmérsékleten 700 ml 6 n sósav-oldatban keverünk. A kapott tiszta oldatot további másfél órán át keverjük 110 "C hőmérsékleten, lehűtjük 0 *C hőmérsékletre és 200 ml térfogatúra bepároljuk. A képződött kristályokat 1000 ml acetonnal elegyítjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk és P4O10 felett szárítjuk. Kitermelés: 34,9 g (47%). Elemanalízis C9H9N3O2S x 2HC1 (2%,2) összegképlet alapján: számított: C: 36,4, H: 3.75, N: 14,1, S: 10,8, Q: 23,9%, kapott: C: 35,5, H: 4,1. N: 13,5, S: 10,9.0:23,5%. Op.: 190—191 *C [af 589- -84,4* (c- 1, In sósav-oldat) NMR (D2O): 8- 5.25 (s, 1H), 7,58 (t, 2H). 7,88 (s, 1H) ppm. Az anyalúg bepárlásával és a keletkezett kristályok acetonnal való digerálásával további, azonos tisztaságú terméket kapunk. Kitermelés: 20g (27%). I«j 589- -78,7* (c- 1, In sósav-oldat). g) D-a-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-a-(2-amino-benzotiazol-6-il)-ecetsav /(2g) jelű vegyület/ előállítása 20 g (0,0675 mól) (2f) jelű vegyületet 310 ml 10%-os lítium-hidroxid-oldat és 210 ml dioxán elegyében 36,3 g (0,166 mól, 2,45 ekvivalens) di-tercbutil-dikarbonáttal elegyítünk, majd egy éjszakán át pH- 10 érték mellett keverünk. A kiváló lítium-karbonátot leszívatjuk és meleg vízzel (300 ml) mossuk. A szűrletet bepároljuk 150 ml térfogatúra, 2 n sósav-oldattal pH- 3,5 értékre megsavanyítjuk és kétszer etil-acetát/tetrahidrofurán (10:1) elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldatot bepároljuk 100 ml térfogatúra és 500 ml nhexánnal elegyítjük. A kiváló terméket leszvatjuk, n-hexánnal mossuk és vákuumban kálium-hidroxid felett szárítjuk. Kitermelés: 15,9 g. Elemanalízis a Ci4Ht7N3C>4S x H2O (341,3) összegképlet alapján: számított: C: 49,3, H: 5.6, N: 12,3, S: 9,4%, kapott- C: 48,2, H: 5,3, N: 11,3, S: 10,0%. [a] 589- -130.9* (c- 1, CH3OH) NMR (DMSO): 8- 1,4 (s. 9H), 5,1 (d, 1H), 7,25— 7,34 (dd, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,98 (s, 2H) ppm. h) D-7-(2-Amino-benzotiazol-6-il-gHcü-amido)- 3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása 15,5 g (0,0479 mól) (2g) jelű vegyületet az lf) példában leírtakkal analóg módon 220 ml dimetfl-formamidban 6,78 ml (0,0479 mól) trietil-aminnal és 5,89 ml (0,0479 mól) pivaloil-kloriddal reagáltatunk. A kapott vegyes anhidridhez —10 *C hőmérsékleten 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 7-ACCA trietil-ammónium-só-oldatát, amelyet 11,24 g (0,0479 mól) 7-ACCA-nak 110 ml tetrahidrofurán és 110 ml víz elegyében való eldörzsölésével és trietü-amin cseppenkénti beadagolásával állítottunk elő. A vegyes anhidrid beadagolásával egyidejűleg cíz/tetrahidrofurán (1:1) elegyében oldott trietilaminnal a reakcióelegy pH-értékét 7,5-ön tartjuk. A Boc-csoporttal védett cefalosporin izolálását és a védőcsoport eltávolítását az lf) példában leírtakkal analóg módon végezzük. Kitermelés: 13,4 g (51%, nyerstermék). C16H14CIN5O4S2 x FC3COOH (553,9) A nyersterméket Whatman—oszlopon (Magnum M40, 500 x 40, Partisii ODS—3, 50 pm) futtatószerként 2%-os ecetsav-oldatot alkalmazva preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán kromatografáljuk, így 4,3 g terméket kapunk. Elemanalízis a C16H14CIN5O4S2 x 2H2O x I/3CH3COOH (495,9) összegképlet alapján: számított: C: 40,36, H: 3,93, N: 14,12, S: 12,9%, kapott: C:40,5, H:3,9, N:12,9, S: 12,0%. NMR (DCOOD): 8- 3,58 (d, J-18Hz, 1H). 3,94 (d, J-18HZ, 1H), 5,32 (d, J-5Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,94 (d, J-5Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,12 (s, 1H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
