200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 200183 B 10 Ilyenek az oldószerek, az oldódást gátló anyagok és az emulgeátorok, például a víz, az etil-alkohol, az izopropil alkohol, a benzil-benzoát. a propilén-glikol, az 1,3 butilén-glikol, a dimetil-formamid, az olajok, különösen a gyajxHmagolaj, a ricinusolaj és a szezámolaj, a glicerin, a glicerin-formál, a tetrahidrofurfuril-alkohol, a polietilén-glikolok és a szorbitán-zsírsav-észterek vagy ezek keverékei. Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat és az emulziókat steril vagy vérizotóniás formában is előállíthatjuk. A szuszpenziók a hatóanyag(ok) mellett szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendáló szereket, például etoxilezett izosztearil-alkoholokat, polioxi-etilén-szorbit- és szorbi tán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek keverékét tartalmazhatják. Az előzőekben felsorolt készítményfonnák tartalmazhatnak színezékeket, konzerválószert, valamint az ízt és az illatot javító anyagokat, például borsmentaolajat vagy eukaliptuszolajat, valamint édesítőszert, például szacharint. A találmány szerint előállított készítmények a gyógyászatiig hatásos vegyületet előnyösen 0,1— 99,5, előnyösen 0,5—95 súly% mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerint előállított készítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan. Mind az állat- mind a humángyógyászatban előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerint előállított vegyületeket összesen 5—1000, előnyösen 10—200 mg/kg testúly mennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben többszöri egységadagban. Az egységadag a hatóanyago(ka)t előnyösen 1— 250, előnyösen 3—60 mg/kg testsúly mennyiségben tartalmazza. Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy az említett adagolási mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a betegtől, annak súlyától, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény és a gyógyszer adagolásának módjától, valamint az adagolás időtartamától, illetve intervallumától függően. így egyes esetekben elég lehet, ha a megadott mennyiségű hatóanyagnál kevesebbet alkalmazunk, míg más esetekben ennél a mennyiségnél többet kell alkalmazni. A mindenkor szükséges optimális adagolás és adagolási mód meghatározása a szakember feladata. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket takarmányadagokként alkalmazzuk, akkor a hatóanyagot a szokásos koncentrációban és készítményben a takarmány, illetve a takarmánykészítménnyel vagy az ivóvízzel együtt adagoljuk. így megakadályozható, javítható és/vagy gyógyítható a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzés és ugyanakkor javítható a növekedés és jobban értékesíthető a takarmány. A találmány szerint előállított új vegyületek erős antibakteriális hatásúak, ezt a hatásukat mind in vivo és in vitro vizsgáltuk. A vegyületek ezenkívül orálisan jól felszívódnak. A találmány szerint előállított hatóanyagokat a hatás-spektrum kiszélesítése vagy a hatás növelése érdekében kombinálhatjuk más antimikróbás hatóanyagokkal és laktamáz-inhibitorokkal, például különösen penicillináz-ellenálló penicillinekkel és klavulánsavval vagy aminoglükozid-antibiotikumokkal, például gentamicinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel is. Találmányunkat a következő kiviteli példákkal mutatjuk be. 1. példa DL-7-(2-Amino-benzotiazol-6-il-glicil-amido)- 3-klór-3-cefem-4-karbonsav/(I-l) képletű vegyület előállítása a) 2-Amino-6-/hidroxi-metil/-benzotiazol /la) jelű vegyület/ előállítása 50 g (0,225 mól) 2-Amino-benzotiazol-karbonsav-6-etil-észtert 1000 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lehűtünk —70 °C hőmérsékletre és nitrogénlégkörben lassan hozzácsepegtetünk 562,5 ml (0,675 mól) diizobutü-alumínium-hidridet (DIBAL, 20%-os toluolos oldat, 1,2 mólos). A reakcióelegyet egy éjszakán át —70 'C és —40 *C közötti hőmérsékleten hagyjuk állni, majd 3 órán V hűtés nélkül keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük —70 'C hőmérsékletre, hozzácsepegtetünk 61,5 ml vizet (erősen exoterm reakció) és az így kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 305 ml telített konyhasó-oldatot és 1 órán keresztül 20 ‘C hőmérsékleten keverjük. A kiváló alumíniumhidroxidot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk (36 g). A visszamaradó anyagot forró etanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 25,5 g (63%). C8H8N2OS (180,2) ■ NMR (DMSO): 5- 4,5 (d, 2H), 5,13 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,59 (s, 1H) ppm. b) 2-Amino-benzotiazol-6-karboxaldehid /(lb) jelű vegyület/ előállítása 110.5 g (0,613 mól) (la) jelű vegyületet 200 ml tetrahidrofuránban 319,8 g (3,678 mól) mangán(IV)-oxiddal keverünk 3 napon át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a visszamaradó anyagot tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 74 g (68%). C8H6N2OS (178,1) NMR (DMSO) 8- 7,48 (d. J-7,5 Hz, 1H), 7,8 (d, J-7,5Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 9,92 (s, 1H) ppm. c) 5-(2-Amino-benzotiazol-6-ü)-2,4-imidazolidindion /(le) jelű vegyület/ előállítása 22.5 g (0,126 mól) (1 b) jelű vegyületet 400 ml metanolban oldunk és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 50,9 g (0,536 mól) ammónium-karbonát és 9,6 g (0,196 mól) nátrium-cianid 400 ml vízben készített oldatához és a kapott reakcióelegyet 20 órán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
