200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
36 HU 200183B számított: C 49,77, H: 3,25, N: 32,24%, kapott: C: 49.00, H: 3,60, N: 31,20%. d) DL-a-Amino-a-(benztriazol-5(6)-U)-ecetsav /(23d) jelű vegyűlet/ előáUítása 30 g (0,138 mól) (23c) jelű vegyületet 161,7 g 5 (0,508 mól) bárium-hidroxiddal 980 ml vízben a 8d) példában leírtakkal analóg módon 30 órán át viszszafotyatás közben forralunk. Kitermelés: 16,8 g (63%). C8H8N4O2 (192,2) 10 NMR (DCOOD): 8- 5,76 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,4 (s, 1H) ppm. e) D L -a-(terc-butil -oxi)-karbonü-amino-a-(benztriazol-5(6)-il)-ecetsav /(23e) jelű vegyűlet/ előáUítása 15 12 g (62,5 mmól) (23d) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 34 g (156 mmól) diterc-butil-dikarbonáttal dioxán és 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében egy éjszakán át keverünk. A kapott terméket etil-acetát/étér/petroléter elegyé- 20 bői kristályosítjuk át. Kitermelés: 11,9 g (65%). Ci3Ht6N404 (292.3) NMR (DMSO): 8- 1,40 (s, 9H), 5,37 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,76 (d, 1H). 7,94 (széles s, 2H) ppm. f) DL-7-(Benztriazol-5(6)-il-glicil-amido)-3- 25 klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása 4,0 g (13,7 mmól) (23e) jelű vegyületet a 10. példában leírtakkal analóg módon tetrahidrofuránban 1,85 g (13,7 mmól) 1-hidroxi-benztriazoUal, 2,82 g (13,7 mmól) DCC-vel és 3,22 g (13,7 mmól), 8,5 ml 30 (34,4 mmól) N,Obisz(trimetil-szilil)-acetamiddal tetrahidrofuránban oldott 7-ACCA-val reagáltatunk. A diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, a szűrletet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot 7 pH-értéknél vízben oldjuk. Etü-acetáttai végzett 35 extrakció után a vizes fázist 2 n sósav-oldattal pH-2,5 értékre áUítjuk be és két etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/petroléter elegyéből 40 kicsapatjuk. Kitermelés: 3,8 g (55%). C20H21CIN6O6S (508,9) 0,8 g (1,57 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporinból az lg) példában leírtakkal analóg módon eltávolítjuk a védőcsoportot és betainná alakítjuk. 45 Kitermelés: 250 mg (36%). Ci 5H13CIN6O4S x H2O (444,8) NMR (DCOOD): 8- 3,46—3,82 (mm, 2H). 5,25—5,32 (dd. 1H>, 5,76—5,92 (dd és s, 2H), 7,87 (d. 1H), 8,22 (d, 1H), 8,92 (s, 1H) ppm. 50 24. példa D-7-(2-Amino-benzotiazol-5-U-glicil-amido)-3- klór-3-cefem-4-karbonsav /(I-15) képletű vegyűlet/ előállítása 55 a) DL-a-Amino-a-(2-amino-benzotiazol-5-il)ecetsav /(24a) jelű vegyűlet/ előáUítása 23,6 g (0,095 mól) 5-(2-amino-benzotiazol-5-il)-2,4-imidazolidindiont az ld) példában leírtakkal analóg módon 1000 ml vízben oldott 22,7 g (0,95 60 mól) lítium-hidroxid-oldattal reagáltatunk. Kitermelés: 11,3 g (46%). C9H9N3O2S x 2 H2O (259,3) NMR (DMSO): 8- 5,71 (s, 1H), 7,96—8,1 (dd. 2H), 8,2 (s. 1H) ppm. 65 b) DL -a-(terc-ButU-oxi)-karbonil-amino-a-(2- amino-benzotiazol-5-U)-ecetsav /(24b) jelű vegyület/előáUítása 11,3 g (0,0436 mól) (24a) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 14,3 g (0,0654 mól, 1,5 ekvivalens) di-terc-butU-dikarbonáttal keverünk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A nyersterméket tetrahidrofurán/petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 6,5 g (45%). Elemanalízis a C14H17N3O4S x 1/2 H2O (332,4) számított: C: 50,58, H: 5,5, N: 12,6, S: 9,64%, kapott: C: 50.50, H: 5,2, N: 11,2, S: 9,2 %. NMR (DMSO): 8- 1,37 (s, 9H), 5,11 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,36 (d. 1H), 7,59 (s, 2H), 7,63 (s, 1H) ppm. c) D-7-(2-Amino-benzotiazol-5-il-glicü-amido)- 3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,0 g (3,09 mmól) (24b) jelű vegyületet az lf) példában leírtakkal analóg módon 0,433 ml (3,09 mmól) trietU-aminnal és 0,38 ml (3,09 mmól) pivaloU-kloriddal 10 ml dimetű-formamidban aktiválunk, majd 7 ml tetrahidrofurán, 3,5 ml víz és 2 ml dimetü-formamid elegyében trietU-aminban oldott 0,726 g (3,09 mmól) 7-ACCA-val reagáltatunk. A Boc-csoporttal védett cefalosporint az lg) példában leírtakkal analóg módon dezacilezzük. Kitermelés: 970 mg (57%). C16H14CIN5O4S2 x CF3COOH (553,9) A trifluor-acetátot felvesszük 1000 ml víz/40 ml acetonitril/1 ml trifluor-ecetsav futtatószerelegyben, hozzáadunk egy kevés HP—20 AO (30—60 Mesh, Diaion, Mitsubishi) adszorbensgyantát és vákuumban kristályos termékké pároljuk be. A viszszamaradó anyagot HP—20 gyantával töltött oszlopra visszük és a megadott futtatószereleggyel eluáljuk. Kitermelés: I csúcs (L-alak): 115 mg, I/n csúcs: 383 mg. A keverékfrakcióból (I/II csúcs) Whatman-oszlopon (Magnum 20, 500x22,10 pm, CSS-RP-8) 0,1% trifluor-ecetsav/1 % acetonitril vizes elegyével kromatografálva a tiszta D-anyagot (II csúcs) kapjuk, amelyet ezután Amberlite IRA—68 (acetát-alakú) gyantával betainná alakítunk. Kitermelés: 48 mg (a termék nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatározott tartalma 94%). C16H14CIN5O4S2 x 3 H2O (493,9) NMR (DCOOD): 8- 3,57 (d, J-l 8Hz, 1H), 3,9 (d, J-18HZ, 1H), 5,3 (d, J-5HZ, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,91 (d. J-5Hz, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) ppm. 36 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű ß -kktám-vegyületek — a képletben X jelentése (1), (2) vagy (3) képletű csoport — ahol-, benzimidazo- 1U-, 2-amino-6-metil-benzotiazolil, amino-benzimidazolil; trifluor-metil-benzimidazolil-, metilbenzimidazolil-, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-, amino-benzoxazolil- vagy benztriazolücsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 Hal jelentése halogénatom —, Rl jelentése amino-benzotiazolil 19
