200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 HU 200183 B 34 Amberlite IRA—68 (acetát-alakú) gyantával betainná alakítunk. Kitermelés: 340 g (35%). C|6»14CIN5O5S x 2 H20 (459,9) NMR (DCOOD): 6- 3.52—4,01 (mm, 2H), 5,25—5,33 (dd, 1H). 5,61 (s, 1H), 5,8—5.9 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,51 (s. 1H) ppm. 21. példa D-7-(2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-üglicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav és L- alakjának előállítása A (20f) jelű vegyidet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztása: Az oszlop: Hibar 250-25, RP-18,7p.m, 254 nm A futtatószer: 925 ml víz/75 ml acetonitril/1 ml trifluor-ecetsav A felvitel: 310 mg L-alak (I csúcs): kitermelés: 86 mg (trifluor-acetát) NMR (DCOOD): 6- 3,71 (d, J-18Hz, 1H), 3,95 (d, J«18Hz, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,5 (s, 1H) ppm. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis: Hibar 250-4, RP-8, 10 pm, 254 nm Futtatószer: 925 ml víz/75 ml acetonitril/1 ml trifluor-ecetsav. Az átfolyás: 1,5 ml/perc, 0,5 mg/ml. Retenció: 4,5 (a termék tartalma 98%). D-alak (II csúcs): Kitermelés: 144 mg (trifluor-acetát). Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis: azonos az L-alaknál megadottal. Retenció: 5,34 (a termék tartalma 94,5%) NMR (DCOOD): 8- 3,57 (d, 1H), 3,91 (d, 1H),5,3 (széles s, 1H), 5,63 (széles s, 1H), 5,92 (széles s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,55 (d, lH)ppm. 22. példa D-7-(2-Amino-ébenzoxaz.ol 5-il-glicil-amido)-3- klór-3-cefem-4-karbonsav /(1-13) képletű vegyület/ előállítása a) D - a-<terc-Butil -oxi)-karbonil-amino-a-(3- amino-4-/hidroxi-fenil/)-ecetsav /(22a) jelű vegyület/ előállítása 29,1 g (93,2 mmól) D-a-(butil-xoi)-karbonü-amino-a-(3-nitro-4-/hidroxi-fenil/)-ecetsavnak 300 ml metanolban készített oldatát aktív szénre felvitt 2 g palládium (10%-os palládiumtartalom) jelenlétében nyomás alatt 3 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezett reakcióelegyet szűrjük és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasav gél-oszlopon a következő oldószerelegy-rendszerrel kromatografáljuk: metilén-klorid/raetanol (10:1), metilén-klorid/metanol (1:1) és metanol Kitermelés: 9,8 g (37%). C13H18N2O5 (282.3) NMR (DMSO): 6- 1,36 (s, 9H). 4,69 (d, 1H), 6,38 (d, 1H). 6,53—6,58 (s és d. 2H) ppm. b) D-a-(terc-Butil-oxi)-karbonil-amino-a-(2- amino-benzoxazol-5-il)-ecetsav-hidrobromid /(22b) jelű vegyület/ előállítása 5,5 g (19,5 mmól) (22a) jelű vegyületct 40 ml metanolban oldunk, a kapott oldalhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 2,2 g (20,5 mmól) bróm-cián 20 ml metanolban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, szűrjük, bekeverjük petroléterbe, a kiváló terméket leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 4,5 g (57%). C14H17N3O5 x HBr X ÍI2O (406,2). NMR (DMSO): 6- 1,36 (s, 9H),5,18 (d, 1H), 7,19 (d. 1H), 7,34 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,66 (d. 1H), 8,98 (széles s, 1H) ppm. c) D—7—(2-Amino-benzoxazol-5-il-glicil-amldo)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása 4,5 g (11 mmól) (22b) jelű vegyületet az lf) példában leírtakkal analóg módon 3,1 ml (22 mmól) trietü-aminnal, 1,35 ml (11 mmól) pivaloil-kloriddal és 2,84 g (12,1 mmól), 30 ml tetrahidrofurán és 12 ml víz elegyében, 10%-os trietil-amin-oldat adagolásával készített tetrahidrofurános oldatával reagáltatunk. Kitermelés: 2,2 g (38%). 1.3 g (2,5 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporinból az lg) példában leírtakkal analóg módon eltávolítjuk a védőcsoportot és Amberlite IRA-68 gyantával betainná alakítjuk. Kitermelés: 294 g. C16H14CIN5O5S x 2 H2O (459,9) A nyers terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (Hibar 250—25, RP 18,7 pm, futtatószer: 1000 ml víz/5 ml ecetsav) tisztítjuk. Kitermelés: 83 mg (a termék tartalma 99%). NMR (DCOOD): 6- 3,58 (d, J-18Hz, 1H), 3,91 (d, J-18HZ, 1H), 5,31 (d, J-5Hz, 1H), 7,76 (d, J-7,5Hz, 1H), 7,83—7,88 (s és d, 2H) ppm. 23. példa DL-7-(Benztriazol-5(6)-ü-glicil-amido)-3-klór-3 -cefem-4-karbonsav /(I-14) képletű vegyület előállítása a) 5(6)-(Hidroxi-metü)-benztriazol /(23a) jelű vegyület/ előállítása 55.3 g (0,312 mól) benztriazol-karbonsav-5(6)metil-észtert az lg) példában leírtakkal analóg módon 1300 ml tetrahidrofuránban 800 ml (0,936 mól) DIBAL-lal (20%-os toluolos oldat) reagáltatunk. Kitermelés: 37,2 g (80%). C7H7N3O (149,2) NMR (DMSO): 8- 4,71 (s, 2H), 7,44 (d. 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (d, 1H) ppm. b) Benztriazol-5(6)-karboxaldehid /(23b) jelű vegyület/ előállítása 2,1 g (14,1 mmól) (23a) jelű vegyületet az lb) példában leírtakkal analóg módon 100 ml tetrahidrofuránban 0,4 g (96,6 mmól) mangán(IV)-oxiddal keverünk 4 napon át szobahőmérsékleten. Kitermelés: 1.4 g (68%). C7H5N30(147,1) NMR (DMSO): 8- 8,0—8,1 (dd, 2H), 8,7 (s, 1H), 10,12 (s, 1H) ppm.. c) 5-(Benztriazol-5(6)-il)-2,4-imidazolidindion /(23c) jelű vegyület/ előállítása 30,9 g (0,21 mól) (23b) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében 15,9 g (0,325 mól) nátrium-cianiddal és 84,7 g (0,882 mól) ammónium-karbonáttal reagáltatunk. Kitermelés: 30 g (66%). Elemanalízis a C9H7N5O2 (217.2) összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
