200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 200183B 7. példa D 6 (2 Amino-benzotiazol 6-il-glic il-amido)-pe nicillánsav előállítása 3,4 g (6d) jelű vegyületet preparatív Zorbax-oszlopon (DuPont 250- 21, ODS, 8 pm, 240 nm) a D- és az L-alakká választunk szét. Mozgó fázisként 1000 ml víz/metanol (86:14) elegyben 9 g nátrium-dihidrogén-foszfátot alkalmazunk. Az eluátumból (II csúcs) a metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot sómentesítés céljából Lobar-oszlopra (B méretű, RP—8) viss/ dk és először vízzel eluáljuk. Ezt követően az oszlopot 180 °-os szögben megfordítjuk, acetonitrillel átöblítjük és az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 120 mg. NMR (DMSO): 8- 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,31 (d, J-5Hz, 1H), 5,4 (d, J«5Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H) ppm. 8. példa DL-7-(Benzimidazol-5(6)~il-glicil-amido)-3-klór -3-cefem-4-karbonsav /(I-4) képletű vegyület/ előállítása a) 5(6)-(Hidroxi-metil)~benzimidazol /(8a) jelű vegyület/ előállítása 40 g (0,227 mól) benzimidazol-karbonsav-5(6)metil-észtert az la) példában leírtakkal analóg módon 0 ‘C hőmérsékleten tetrahidrofuránban 1150,3 ml (1,38 mól) DIBAL-lal (20%—os toluolos oldat, Schering) elegyítünk és egy éjszakán át szobahőr mérsékleten keverünk. Kitermelés: 22,5 g (67%). C8H8N20 (148,2) NMR(DMSO): 8- 4,61 (s, 2H), 5,22 (széless, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 12,42 (s, 1H) ppm. b) Benzimidazol-5(6)-karboxaldehid /(8b) jelű vegyület/ előállítása 42,3 g (0,285 mól) (8a) jelű vegyületet 130 ml tetrahidrofurán és 1300 ml dimetilformamid elegyében 48 órán át szobahőmérsékleten 175 g (2,01 mól) mangán(TV)-oxiddal keverünk, majd Seitz-szűrőn a mangán(IV)-oxidot elválasztjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük petroléterben, leszívatjuk petroléterrel mossuk és vákuumban 60 "C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 37,3 g (89%). C8H6N2O (146,1). NMR (DMSO): 8- 7,78 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,05 (s, lH)ppm. c) 5-(Benzimidazol-5-(6)-il)-2,4-imidazo!idindion /(8c) jelű vegyület/ előállítása 45,8 g (0,313 mól) (8b) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol/víz elegyben 60 'C hőmérsékleten 20 órán át 23,03 g (0,47 mól) nátrium-cianiddal és 120,3 g (1,25 mól) ammónium-karbonáttal keverünk. Kitermelés: 36,4 g (54%). C10H8N4O2 (216.2) NMR (DMSO): 8- 5,44 (s, 1H), 7,53 (d, J-9Hz, 1H). 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, J-9Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,63 (s. 1H). 10,93 (s, lH)ppm. d) DL- a-Amino-a-(benzimidazol-5(6)-il)-ecetsav-/DL-benzimidazol-5(6)-il-glicin), (8d) jelű vegyület/ előállítása 20 g (0,093 mól) (8c) jelű vegyületet és 105,7 g (0,335 mól) 3,6 ekvivalens) bárium-hidroxidot 1000 ml vízben 24 órán át 100 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott szuszpenziót 500 ml vízzel hígítjuk, 100 *C hőmérsékleten, 2 órán át szén-dioxid-gázt vezetünk át rajta, a kiváló bárium-karbonátot forrón leszívatjuk és forró vízzel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 20,1 g (80%). Elemanalízis a C9H9N3O2 x 2H2O x l/3BaCC>3 (293,0) összegképlet alapján: számított: C: 38,26, H: 3,10, N: 14,34, Ba:: 15,62% kapott: C: 40,6, H: 3,9, N: 15 A Ba: 14,7%. NMR (DCOOD): 8- 5,71 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) ppm. e) DL-a-(terc-Butü-oxi)-karbonil-amino-a-<l/terc-butiloxi/-karbonil-benzimidazol-5(6)-fl)-ecet sav /(8e) jelű vegyület/ előállítása 12 g (0,044 mól) (8d) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 38,4 g (0,176 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A nyersterméket 80 ml etil-acetátban oldjuk és bekeverjük 600 ml petroléterbe. Kitermelés: 14,6 g (84%). Elemanalízis a C19H25N3O6 (391,4) összegképlet alapján: számított: C: 58,30, H: 6,44, N: 10,73%, kapott: C: 56,80, H: 6,60, N: 9,80%. NMR (NaOD): 8- 1,24 (s, 9H), 1,4 (s, 9H), 5,05 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,65 (s és d, 2H), 8,06 (s, 1H) ppm. d) DL-7-(Benzimidazol-5(6)-il-glicU-amido)-3- klór-3-cefem-4-karbonsav x trifluor-acetát /(8f) jelű vegyület/előállítása 2,0 g (5,1 mmól) (8e) jelű vegyületet az 1 f) példában leírtakkal analóg módon 0,71 ml (5,1 mmól) trietil-aminnal, 0,628 ml (0,51 mól) pivaloil-kloríddal és 1,32 g (5,61 mmól) 7-ACCA-val reagál tatunk. 2,3 g (3,78 mmól) Boc-csoport tál védett cefalosporinból a védőcsoportot az lg) példában leírtakkal analóg módon eltávolítjuk. A trifluor-acetátot vízben oldjuk, etil-acetát/éter (1:1) elegyével kétszer mossuk és a vizes fázist liofilizáljuk. Kitermelés: 1,5 g (76%). C16H14CIN5O4S x CF3COOH (521,9) NMR (DCOOD): 8- 3,4—4,03 (mm, 2H), 5.29— 5,38 (dd, 1H), 5,88—5,96 (dd és s, 2H), 7,93—8,0 (t, 1H), 8,16—8,22 (t, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,52 (m, 1H). 9. példa D-7-(Benzimidazol-5(6)-fl-gliciI-amido)-3-klór- 3-(cefem-4-karbonsav és L-alakjának előállítása 700 mg (8f) jelű vegyületet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (Hibar 250—25, RP-18, 7 pjn, 220 nm, futtatószer 1000 ml víz/5 ml acetonitril/1 ml ecetsav) a D- és az L- alakká választunk szét. A (8f) jelű vegyület DL-elegyének 30 mg-os részleteit 2 ml futtatószerrendszerben oldjuk, az oszlopra visszük és 10 ml/perc futtatószersebesség mellett 2 frakcióra (I csúcs és II csúcs) választjuk szét. a) D-alak (II csúcs): Kitermelés: 18 mg Analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás: azonos az L-alaknál megadottal. Retenció: 8,14 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
