200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200182 B 6,6-6,9 (2H, m), 7,0-73 (2H, m), 93-9,8 (1H, széles). 32JE£lda A 31. példában ismertetett módon megfeleld kiindulási anyagokból 84,6%-os hozammal a 280 *C-nál magasabb olvadáspontú D-6-klór-3-metil-spiro[l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]- 2,2’,5’-trón-l’-nátriumsó állítható éld. (alfa)“! p + 48,7* íc-1, víz). IR\)“U imx (cm'1): 3620,3300,1708,1683,1645, 1600. NMR spektrum (DMSO-dő) delta: 2,63 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=10Hz), 6,76 (1H, d, J=3Hz), 7,13 (1H, d, d, J=10Hz, J=3Hz), 734 (1H, s), 9,57 (1H, s). 33. Példa 294,3 g izatin 3 lit» tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 15 *C-on keverés közben hozzáadunk 279 ml trietil-amint és 129,8 ml metil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyei20-25 *C-on 2,5 órán át keverjük /így l-(metil-karbamoil)-izatint állítunk éld/. Areakcióelegyhez ezután 4443 g2-etilizotiokarbamid-hidrobromidot és 55,8 ml trietilamint adunk, majd az ekkor kapott elegyet visszafolyató hűtd alkalmazásával 2 órán átforraljuk. Areakcióelegy lehűlése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékként kapott 3- • metiM-hidroxi-4-[(2-etil-izotioureido)-karbonil]-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolinhoz 4 liter 10%-os sósavoldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet 70 *C- on 4 (kán át keverjük, majd lehűlése után a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel, 1 liter metanollal és 1 liter kloroformmal az elmondott sorrendben mossuk és végül szárítjuk. így 3693 g (75%) mennyiségben 3- metil-spiro[ 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-23’3’-triont kapunk. Ennek a terméknek a fiziko-kémiai tulajdonságai megegyeznek a 21. példa szerint előállított termékével. í 34. Példa (1) 123 g DL-3-metil-spiro[133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4*-imidazolidin]-23,3’-trion és 21,5 g brucin-dihidrát metanol és víz 3:2 térfogatarányú elegy éből 625 ml-rel melegítés közben készült oldatát szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. (Ezt a szűrletet „(Q-szűrlet-nek fogjuk nevezni) Az így kapott kristályokat metanol és víz 3:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor 73 g mennyiségben D-3-metil-spiro[133,4- tetrahidro-kinazolin4,4’-imidazolidin]-23’,5,-trionbrucinsót kapunk. (alfaj^D -67,0* (c=l, dimetil-formamid). Az így kapott 7,8 g mennyiségű sót feloldjuk 20 ml vízb»i, majd a kapott oldathoz 2 ml tömény sósavoldatot adunk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 23 g mennyiségben a 174-176 *C olvadáspontú D-3-metil-spiro[l 33,4-tetrahidro-kmazolin-4,4’-imida zolidin]-23\5,-triont kapjuk. (alfa)2!) + 34,7* (c=l, etanol). (2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon kapott (I)-sz űrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot 60 ml vízben feloldjuk. Az így 17 kapott oldatot ezután 6 ml tömény sósavoldattal semlegesítjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentettnyomáson bepároljuk az oldószereltávolítása céljából majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Az így kapott kristályokat metanol és víz elegyéből átkristályosítva 2,1 g mennyiségben L-3-metilspiro[133,4-tetrahidro-lrinazolin-4,4,-imidazolidin]- 23’3,*triont lopunk, amelynek olvadáspontja 174- 176 *C. (alfa)2!} -34,7* (c=l, etanol). 35. -Példa (1) 8,1 g DL-6-fluor-3-metil-spiro[133.4-tetrahidro-kinazolin4,4’-imidazolidin]-23’,5’-triont és 16JD g kinin-hidrokloridból nyert kinint Moldunk metanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből 450 miben melegítés közben. A kapott oldatot lehűlni hagyjuk, majd a ki vált csapadékot kiszűrjük. (Az ekkor kapott szűrletet a továbbiakban „(II>szűrlet-nek fogjuk nevezni.) így tehát 4,0 g mennyiségben D-6-flupr-3- mtil-spiro[l 33.4-tetrahidro-kinazolin-4,4Mmidazo lidin]-2,2* 3’-trion-kininsót kapunk. (alfaJ^D -20,8* (c=l, dimetil-formamid). Az így kapott 4,0 g sóhoz 2%-os sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, végül pedig metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 1,1 g mennyiségben a 267 ‘C olvadáspontú D-6-fluor-3- metil-spiro[133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4*-imidazolidin]-23\5’-triont kapjuk. (alfajD + 37,6* (c=l, etanol). (2) A fenti (1) lépésben kapott (II)-szűriet pH-értékét 2-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrietet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékot 2%-os sósavoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,7 g mennyiségben a 267 *C olvadáspontú L-6-fluor-3-metil-spiro[133,4- tetrahidro-kinazolin-4,4,-imidazolidin]-23’,5,-triont kapjuk, (alfa)2*!) -39,6* (c=l, etanol). 36. Példa (1) 3,06 g 3*-acetil-r-(benzil-oxi-metil)-3-metilspiro[13,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]- 23’3’-trión 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 ml metil-jodidot, majd jeges hűtés közben kis adagokban 0,3 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpendót adunk. Az így kapott reakcióelegyei szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd víz hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, el uálószerként- kloroformot használva. így olajos anyagként 3 g (94,5%) mennyiségben 3*-acetil-r(benzil-oxi-metil)-13-dimetil-siMro[133.4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2’,5’-triont kapunk. IR v^hih (cm1): 1800,1720,1640,1600. (2) A fenti termékből 3,0 g 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,2 g palládiumkormot, majd az így kapott reakcióelegyei katalitikus redukálásnak vetjük alá 5 órán át 2-3 atmoszféra nyomású hidrogéngáz-atmoszférában. Ezt követően a katalizátort 65 kiszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
