200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200182 B

oldatban, majd az így kapott oldatot 60-80 ‘C-on tartjuk 30 percen át. Ezt követően az oldatot 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, végűi dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,85 g mennyiségben a261-263 *C olvadásponté 3 '-acetü-13-dimetil-8pi^o[l,2,3,4- tetrahid^o-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-23^S’•triont lomjuk.

MS(nVe): 302 (M*).

IR (cm1): 1800,1760,1715,1640.

NMR pékárum (DMSOkJó) delta: 2,40 (3H, s), 2,80 (3H, s), 336 (3H, s), 3,0(M,00 (1H, széles), 6,90-7,60 (4H, m).

(3) A femi termékből 1,0 g-ot hozzáadunk 161 mg fémnátriumból és 20 ml etanolbói készített etanolos nátrium-ctilát-oldathoz, majd az (gy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maiadé' kot 10%-os sósavoldattal semlegesítjük és a kapott elegyet állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd dimetil-fonnamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 500mg mennyiségben színtelen hasábkristályok alakjában 13-dimetil-spiro( 133.4-tetrahid- ■ ro-kinazolin-4,4 ’ -imidazolidin]-23’,5’-triont kapunk, amelynek olvadáspontja 223-225 *C.

IRonuj maxiem1):3300,3200,1782,1730,1630.

NMR spektrum (DMSO-dő) delta: 2,86 (3H, sd), 333 (3H, s), 7,00-7,63 (4H, m), 9,10 (1H. s), 11,40 (1H, széles).

32.Pflda

A 36. példa (1) részében ismertetett módon 3’-acetil-1 ’-(benzil-oxi-metil)-3-metil-spiro[l 33.4-tetra- Mdro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2,3,-triont és izobutil-jodidot reagáltatunk, amikor a 70-72 *C olvadáspontú 3 ’ -acetil-1 ’ -(benzil-oxi-metil)-1 -izobutil-3-metil-spiio[l 33,4-tetrahidro-kinazoÚn-4,4,-im idazolidin]-23’3’-triont kapjuk.

MS(m/e): 464 (M*).

NMR spektrum (DMSO-dő) delta: 0,9-13 (6H, m), 1,9-23 (1H, m), 2,465 (3H, s), 2,84 (3H, s), 33- ’

4,1 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 63-7,1 (3H, m), 7,1-73 (4H,m).

A fenti terméket a 36. példa (2) és (3) részében ismertetett módon kezelve a 270 *C olvadáspontú izobutil-3-metil-spiro[ 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’imidazolidin]-2,2,3,-triont kapjuk.

MS(m/é): 302(14*).

IR (cm1): 1790,1723,1645,1608.

NMR spektrum (DMSO-dé) delta: 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,8-23 (1H, m), 2,79 (3H, s), 3,6-4,0 (2H, m), 6,9-7,6 (4H, m), 9,02 (1H, s), 11,19 (1H, s).

38. Példa

0,76 g, a 37. példában ismertetett módon előállított l-izobutil-3-metil-spiro[133,4-tetrahidro-kinazolin^A’-imidazolidinj^^’ 3’-trk» 15 ml ecetsavval készült szuszpenziójához hozzáadunk 03 ml szulfuril-kloridot és Idsmennyiségű elemi jődot, majd ? így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 üián át keverjük. Ezt követően a rcakcióelegyet jeges vfr.be öntjük, majd a kivált csapad&ot fdszt&jük és a ‘íműn kristályokat 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldatban feloldjuk. A kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet 10%-os sósavoldat19

tál semlegesítjük. A lopott csapadékot kiszűrjük, majd ezt az oldási és kicsapó» műveletsort megismé-. teljük. A legvégül kapott csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,45 g mennyiségben a 118’C olvadás- - pontú 6-klór-l-ixob*tü-3-reetü-spiro[l,2,3.4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidaaolidin]-2,2’ ,5 ’-triont kapjuk.

MS(m/e): 338 (M*+ 1), 336 (M* -1).

IR v^nux (cm1): 179a 1735,1645,1602.

NMR spektrum (DMSO-dé) delta: 030 (6H, d, J»7Hz), 1,7-2,4 (1H,»), 2,79 0H, s), 33-4,0 (2H, m), 7,03 (1H, d, J*3Hz), 7,10 (1H, d, J«10Hz), 7,40 (1H, d-d, J=10Hz. J«3Hz), 9JD9 (1H. s), 1136 (1H, s).

39. Pékla

9,41 g 5-[5-klór-2-(et0xi-karbonil-amino>fenil]- 5-hidroxi-irnidazolidin-2,4-dion, 5,11 g 40%-os metanolos metil-amin-oldat, 200 ml toluol és 20 ml etanol elegyét nyomás alatt tartható edényben 120*C-on 4 órán át keverjük, majd a reakciőelegy lehűlése után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, egymás után toluollal és metanollal mossuk és végül szárítjuk. (gy 233 g mennyiségben a 6-klór-3-metil-spiro[13,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]- 23’3’-triont kapjuk, amelynek fizikai jellemzői megegyeznek az 1. példa szerint előállított termék megfelelő jellemzőid.

40. Példa

837g 5-[2-(etoxi-karbonil-amino)-fenil]-5-hidroxi-imidazolidin-2,4-dion, 213 g 10%-osa etanolos metil-amin-oldat és200ml 23-diklór-benzol elegyét nyomás alatt tartható edényben 150 ‘C-on 2 órán át keverjük, majd a reakciőelegy lehűlése után a reakcióelegyet 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk.

A lopott vizes extraktumot 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, majd« kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, egymás után vízzel és etanollal mossuk és végül szárítjuk. így 2,6 g mennyiségben 3-metü-spiro[133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]- 23’3'-triont kapunk. A termék fizikai jellemzői megegyeznek a 21. példa szerint előállított termék megfelelő jellemzőivel.

41. Példa

2,65 g 5-(2-(metoxi-karbonil-amino)-fenil]-.5- hidroxi-imidazolidin-2,4-dion, 12 g 10%-os etanolos metil-amin-oldatot és 60 ml toluol elegyét nyomás alatt tartható edényben 110 'C-on 4 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet a 40. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 031 g mennyiségben 3-metilspiro[133,4-tetrahidro-kiníBolin4,4,-rmi<laz(úidin]- 23’3’-triont kapunk, amelynek fizikai jellemzői megegyeznek a 21. példa szerinti termék megfelelő jellemzőivel.

Ú2jma

(1) 17 g 40%-os etanolos metil-amin-oldat, 600ml toluol és 600 ml metanol elegyében feloldunk 27,9 g 5-[2-{etoxi-karbonil-amino)-fenil]-5*hidroxi-imidazo!idin-2,4-diont, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Akivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és szárítjuk. így 29 g mennyiségben 130-133 'C olva-20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11