200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200182 B

7,09 (1H. s), 7,29 (1H, s), 9,12 (1H, s), 10,18 (1H, s),

11,41 (lH,s).

25. Példa

30 ml 13-diklór-benzolhoz hozzáadunk 1,5 g 3- 5

metil-4-hiroxi4-(ureido-kaboűil>2-«o-1 33,4-tet rahidro-lánazolint, majd az így kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtó alkalmazásával 14 dián át forraljuk. Az elegy lehűtése után a kivált csa- padébot kiszűrjük, majd diraetil-szulfoxidból átkris- 10 tályosítjuk. így 04 g mennyiségben a280 'C-nál magasabb olvadáspontú 3-metü-spiro{133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidazoüdin]-23' 4’-trio« kapjuk.

IR d"**bu (cm*1): 3300,3120,3060,1781,1735, 15

1680; 1615.

MS (m/e): 246 (M*).

NMR spektrum (DMSO-dí) delta: 240 (3H, s), 6,70-740 (4H, m), 9,05 (1H, s), 941 (1H, s), 11.31 (1H, s). 20

26JEélda

1734 g D-3-metil-spiro(133.4-tetrahidro-kina- • zolin-4,4,-imidazoUdin]-23’4,*trion 170 ml ecetsavval készült szuszpenziójához cseppenként hozzá- 25

adunk 844 ml szulfuril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséldetpn 135 óién ét ke15

verjük. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Az. így kapott kristályokat 1 liter etanolban feloldjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet aktív - szénnel kezeljük, ratyd az oldósert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

Ezt a műveletsort mégegyszer megismételjük, amikor 14 g (713%) mennyiségben D.6-klór-3-metil-spiro[133,4-tetrahidro-ldnazolin4,4’-imidaz(űidin]-23’ 4 ’ -trion-monohidrátot (ez a termék R-konfigurációjű a lrinazoBnon-váz 4-heiyzetében) kapunk.

IR u^nux (cm1): 3650,3450,3300,3220,3100, 1765,1730,1660,1600.

NMR spektrum (DMSO-dő) delta: 2,80 (3H, s), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 7,06 (H, d, J=2Hz), 7,40 (1H, d, d, J=9Hz, J=2Hz), 9,11 (1H, s), 10,07 (IH, s), 11,40 (1H.S)

(alfa^D + 32,9* (c=l, etanol).

27-29. Példák

A 26. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a B. reakcióvázlat szerint a 4. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.

lő

4. táblázat

A példa száma

R1

r’^r"

R51

Fizikai jellemzők

27.*1

CHj

a

H

H

hozam: 764%, oo• 169-173 *C;

(alfar°D -33,7* (c=l, etanol)

28.

CH3

a

H

H

hozam: 71 „4%; op,: 28 *C;

IR unfijmw(cm'1): 3300,1780,1740,1718.

29.*2

CH3CI

CH30- a

Op.: 280 *C;

MS (m/e): 334 (bf);

IR v^nux (cm1): 3200,1800,1715,1645.

h balraforgó izomer . a vegyület NMR-spektruma:

NMR spektrum (DMSO-dd delta: 2,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,15 (1H, s), 9,10 (1H, s), 945 (1H, s), 1138 (1H, s).

30. Példa

133 g 3-metil-spiro[l 33,4-tetrahidro-kinazolin,- 4,4*-imidazolidin]-23’4’-trion 50 ml ecetsavval ké- 50 szült oldatához elemi jódot és 44 ml szulfuril-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60 *C- on 90 órán át leverjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd az ekkor kapott elegyet jeges hűtés közben keverjük. A kivált esapadfleot ki- 55 szikjük. Az így kapott kristályokat vizes nátrium-hidoxid-oldatban feloldjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűijük. Aszűrietet 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 6,8-diklór-3-metil-spi- 60

rotl33,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]- 23'4’triont kapunk, 135 g (85,4%) mennyiségben. Olvadáspontja 280 *C-nál nagyobb.

IR (cm'1): 3220,1799,1722,1640.

MS (m/e): 314 (M*). 65

NMR spektrum (DMSO-dó) delta: 2,77 (3H, s), 746 (1H, d, J=3Hz), 749 (1H, d, J=3Hz), 9,10 (1H, s) 943 (1H, s), 11,1-11,7 (1H, széles).

31. Példa

1,4 g 6-klór-3-metil-spiro[ 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazoUdin]-23,4'*triont feloldunk 1036 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így kapott oldatot aktív szénnel kezeljük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, majd kiszűrjük. Az így kapott kristályokat etanollal és diizopropil-éterrel mossuk, mtyd szárítjuk. így 1,17 g (773%) mennyiségben 6-klór-3-metil-spiro[133,4-tetraMdro-kinazolin-4,4,-imidazoliffin]-23’4’-trion-r-nátriumsót kapunk.

IR i>nujoln«i (cm'1): 3330,3180,1703,1648.

NMR spektrum (DMSO-dó) delta: 2,62 (3H, s),

9