200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200182 B

25

26

(X) (R*= CH3, R5= H)

5. táblázat folytatása

Referencia- R2 R3 R4 Fizikai jellemzők

példa száma

15.

H

Br

H

16.

CH3

H

H

op.: 222-229*0

NMR (DMSO-dfi) della: 232 (3a s), 2,87 (3H, d. J«5Hz), 7,10 (1H, d, J*9Ifc), 737 (lat, J=9Hz),

8,03 (ia d, J=*9Hz) 8,0-84 da m).,

17.

h a CH30

op.: 202-205 *C

MS(mfe):211(M*)

18.

H COOC2H5 H

IR (cm'1): 336.1748,1720,

1703,1619

19.

H-CH=CH- H

IR d’"ío1b« (cm-1): 3360,1757,1738,-COOC2H5

1705,1640,1617

(X)(R2-R5*H)

Referenciapélda száma

R1

Fizikai jellemzők

20.

CH3(CH2)3- •

op.: 97-99 *C

21.

4-metil-fenil

op.: 189-190 *C f

IR (cm1): 3300,1755,1740,1708

22.

benzil

23. Referencianélda

8,16 g l-(metil-karbamoil)-izatin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7,4 g 2-etilizotiokarbamid-hidrobromidot, majd az így kapott re- 35

akcióelegyet szobahőmérsékleten 3 dián át keverjük.

Ezt követően a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 8/) g mennyiségben a 280 *C-nál magasabb olvadáspontú 3-metil-4-hidroxi-4- [(2-etü-izotioureido)-karbonil]-2-oxo-133,4-fetra- 40

hidro-kinazolint kapjuk.

24-25. Referencianéldák

A23. referenciapéldában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból állíthatók elő a kűvetke- 45

ző vegyületek:

(24) 3-(4-Metil-fenil)-4-hidroxi-4-[(2-etil-izotioureido)-karbonil]-2-oxo-133,4-tetrahidro-kinazolin, olvadáspontja dimetil-formamid és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 215-218 *C; 50

(25) 3-(4-Klór-fenil)-4-hidroxi-4-[(2-etil-izotioureido)-karbonil] -2-oxo-133,4-tetrahidro-kinazolin, olvadáspontja 223-224 *C.

26. Referenciapélda 55

103 g 1 -(metil-kaibamoil)-izatin és 03 g 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]-7-undecén 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 43 g karbamidot, majd az így kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. A reakcióelegy 60

lehűtése után a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, metanollal mossuk és végül dimetil-szulföxid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 280 *C- nál magasabb olvadáspontú 3-metil-4-hidroxi-4- (ureido-karbonil)-2-oxo-133,4-tetrahidro-kinazolint 65

kapunk. MS (m/e): 246 (M+ -18).

27. RsfggyqaBflda

(1) 15 ’C-on 738 g 3-metil-spiro( 133,4-tetrahidro-kinazolm-4,4,-imidazolidin]-23,3,-trion 60 ml dimetü-fomaaraiddal készült oldatához hozzáadunk 13 g 60%-as nátriam-hidriő-diszperziót, nuyd az így kapott realocióelcgyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,71 g benzil-oxi-netilrklaridot, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Ezt követőm vizet adunk hozzá, nutyd a reakciőelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dúneál-formamid ás víz elegyéből kristályosítva 10,4 g mennyiségben a 226-227 *C olvadáspontú 1 ’-(benzil-oxi-metil)-3-metil-spiro( 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’ -imidazolidin]- 23’3'-triOTt lopjuk.

R «"^Wci^1): 3200,3050,1800,1735,1660.

(2) A festi terméket acetil-kloriddal kezeljük a korábbiakban ismertetett módon (a kristályosításhoz azonban oldószerként izopropanol és diizopropil-éter elegyét használjuk), amikor 70%-os hozammal 209- 211 *C olvadáspontú 3’-acetil-r-(benzil-oxi-metil)- 3-raetü-spire[133,4-tetiahidro-kinazolin-4,4’-imida zolidin]-23’3’-triont kapunk.

28. Rgfergqciapflda

(1) 201 ml tetrahidrofuránhoz 29,4 g izatint, majd 30,7 ml trietü-imint adunk, majd az így kapott ekgyhezkeverésközben caeppenként hozzáadunk 203 ml etoxi-kabonrl-kloridot, Arcakdóelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd az oldó-14