200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200182 B 27 28 szert ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel, izopropanollal és diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk így 39,4 g mennyiségben a 113-116 'C olvadáspontú (bomlik) l-(etDxi-karboniI)-izatint kapjuk. 5 A tennék azonos a Journal für Praktishe Chemie, ILL 339-344 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett vegyOlettd. (2) A fenti termékből 2,79 g-ot hozzáadunk 30 ml • tetrahidrofarárftoz, majd az így kapott elegyhez 1,15 10 g karbamidot adunk. Az Így kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 13 órán át fonal' juk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen osztopkromatogra- IS fálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányű elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz kloroformot adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 majd szárítjuk 2,42 g mennyiségben a 169-170 *C olvadáspontú 3-[2-(etoxi-karbo»til'tmiino)-fenil]-3- hidroxi-inúdazolidin-2,4-diont kapva. i 29. Rfifcreociapélda 25 (1) 18,16 g 5-kiór-izatint a 28. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon kezelve 233 8 mennyiségben a 169-172 *C olvadásponté (bomlik) 5-klór- 1 -(etoxi-karbonil)-izatint kapjuk. (2) A fenti termékből 152 g-ot» 28. seferenciapél- 30 da (2) lépésében ismertetett módon kezelve 16,74 g mennyiségben a 189-190 *C olvadásponté (bomlik) 5-[5-ldór-2-(etoxi-karbonil-amino)-fenil]-5-hidroxiimidazolidin-2,4-diont kapjuk. 35 30. Rcfcrenciapilda (1) 150 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 14,7 g izatint, majdcseppenként 13,9 ml trietíl-amint. Az így kapott elegyhez cseppenként 7,7 ml metoxi-karbonilkloridot adunk, majd a reakciőelegyet szobahőmér- ' 40 Sudeten 1 órán átkezeljük. Ezután areakcióelegyhez ’ 2,78 ml trietil-amint és 134 ml metoxi-karbonil-kloridot adunk, majd 10 percen át keverjük. A reakckfelegyhez ezután etil-acetátot és vizet adunk, majd keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 45 majd vízzel és etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 163 g mennyiségben a 178-181 *C olvadáspontú (bomlik) l-(metoxi-karbonil)-izatint kapjuk. (2) A fenti termékből 1436 g-ot a 28. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon kezelve 7,79 g $0 mennyiségben a 192 *C olvadásponté (bomlik) 5-[2- (metoxi-karbonil-amino>fenil]-5-hidroxi-imidazolidin-2,4-diont kapjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55 1. Eljárás az új (I) általános képletŰ kinazolinonszármazékok—a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot italmazó alkilcsoport. R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, rsott üscüben halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó aűdlcsoporttal helyettesített fenil- vagy helyettesítetlen fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és 60 65 R2, R3, R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tar-, talmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelentenek, R3 ezenkívül 1-5 szénatomos karbalkoxi- vagy (1-5 szénatomos)kart>alkoxi-vinilcsoportot is jelenthet, vagy pedig R2, R3, R4 és R5 köportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent —, vaazzal jellemezve, hogy az (I) általános képied vegyütjos kéjjled vegyületek—a képletben R1, R7, R^R4 és R* jelentése a korábban megadott—előállítására (a) valamely (10 vagy (IQ) általános képied vegyületet — a képletekben R6 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsopprt, Z1 jelentése oxigénvagy kénatom, míg R\ R2, R3, R*és R5 jelentése a korábban megadott — ciklizálunk, vagy (b) valamely (XV) általános képied vegyüktből előállított (IV) általános köried vegyüktet—a képletben R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadott—valamely (V) általános képied aminvegyülettel—a képletben R1 jelentése a korábban megadott—vagy ennek valamilyen sójával reagáltatunk, vagy (c) valamely (VI) általános képied vegyületet — a képletben Z^kntése kénatom vagy iminocsoport, míg R1, R , R , R4 és R5 jelentése a korábban megadott — hidrolizálunk, és ezután kívánt esetben egy így lopott (I—a) általános képied vegyületbe az X1 és X2 védőcsoportovegyületet — a keletben X1, Xs jelentése a korábban megadott—alkilezőszerrel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és így egy (I-d) általános keletű vegyületet — a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a korábban megadott — állítunk elő éa/vagy az (I) általános képied vegyületek szülétek —a képletben R31 jekntése halogénatom, R41 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, R31 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, m(g R és Rr jelentése a korábban megadott—előállítására az (I) általános képied vegyütű vegyületek—a képletben R, R1 és R4 jelentése a korábban megadott—valamelyikét halogénezzűk és adott esetben valamely (I-a), (I—d) vagy (I-b) általános képied vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy kapott racém elegyet a megfelelő .an tipódokra vontunk. 2. Eljárás gyógyászad készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képied vegyületet—a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alltil-, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó aikilcsoporttal helyettesített fenil- vagy helyettesítetlen fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) allrilcsppOTt,és R , R\ R és R azonos vagy eltérő jelentéssel hid-15
