200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200182 B dáspontú kristályos terméket kapunk. (2) Az előző lépésben ismertetett módon kapott kristályos termékből 2,51 g, 6,1 g 20%-os etanolos metil-amin-oldat, 60 ml toluol és 6 ml etanol elegyét nyomás alatt tartható edényben 110 'C-on 4 órán át keverjük. Lehűlés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk, amikor 1.06 g mennyiségben a 280 ’C-nál magasabb olvadásponté 3-metilspiro[133>4-tetrahidro-kmazolin-4,4’-iinidazolidin]- 23’3’-trion-metil-am>nsót kapjuk. NMR spektrum (DMSO-d6) delta: 238 (3H, s), 2,67 (3H, s), 6,4-7,3 (9H, m). MS(m/e): 246 (M* - 31). 43- Példa A42. példa (1) lépésében ismertetett módon 139,5 g 5-[2-(etoxi-karbonil-amino)-fenil]-5-hidroxi-imidazolidin-2,4-diont kezelünk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat hozzáadjuk 85,25 g 40%-os metanolos metil-amin-oldat, 3,3 liter toluol és 330 ml etanol elegyéhez, majd az így kapott reakcióelegyet 75 *C körüli hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 155 g 40%-os metanolos metil-amin-oldatot, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 25 órán át forraljuk. Ezután a kivált kristályokat szűréssel dkü- , lönítjük, majd vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 43 g mennyiségben 3-metil-spiro[ 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidazolidin]- 23,3’-triont kapunk. A termék fizikai jellemzői megegyeznek a 21. példa szerinti tennék megfelelő jellemzőivel. 44- Példa (1) 4,08 g 1 -(metil-karbamoilj-izatín 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 232 g trietil-amint és 1,7 g tiokarbamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 3,7 g mennyiségben 4- hidroxi-4-(tioureido-kaibonil)-3-metil-2-oxo-133,4- tetrahidro-lrinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja dimetil-formamid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 280 ‘C-nál nagyobb. (2>afentiterméld)ől 1,0 g 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához hozzáadunk 2 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. így 0,75 g (85,4%) mennyiségben 3- metil-spiro[ 1 33,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-23\5’-triont kapunk. A termék vizikai jellemzői megegyeznek a 21. példa szerinti termék megfelelő jellemzőivel 45. Eélda 9,6 g 5,6-diklór-l-(metil-karbamoiI)-izatmt a 44. példa (1) lépésében ismertetett módon kezelve 4,1 g mennyiségben 225-228 *C olvadáspontú 6,7-diklór-21 4-hidroxi-4-(tioureido-karbonil)-3-metil-2-oxo-133 ,4-tetrahidro-kinazolint kapunk. Ezt a terméket a 44. példa (2) lépésében ismertetett módon kezelve 6,7- diklór-3-metil-spiro[133,4-tetrahidro-kinazolffi-4,4’ -imidazoüdin]-23’3’-triontkapunk. A tennék fizikai jellemzői megegyeznek a 24. példa szerinti termék megfelelő jellemzőivel. 46., Példa 1,0 g 4-hidroxi-4-(tioureido-kaibonil)-3-metil-2- oxo-1,23,4-tetrahidro-kinazolint feloldunk 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így kapott oldatot 40-50 *C-on 1,5 órán át keverjük. Az oldat lehűtése után 10%-os sósavoldattal savanyítást végzünk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 13 g (85,4%) mennyiségben 3- metil-spiro[ 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidazolidin]-23\5’-triont kapunk. A termék fizikai jellemzői megegyeznek a 21. példa szerinti termék jellemzőivel. 47. Példa (1) 23 g 4-hidroxi-4-(tioureido-karbonil)-3-metil- 2-0x0-13,3,4-tetrahidro-kinazolint feloldunk 30 ml diklór-benzolban, majd az így kapott oldatot 200 *C- on 2 órán át keverjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dimetil-szulfoxid és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 13 g mennyiségben a 280 *C-nál magasabb olvadáspontú 2’-imino-3-metil-spiro[133.4-tetrahidro-kinazolin-43,-imidazolidin]-2,4’-diont kapjuk. (2) A fenti termékből 13 g-ot feloldunk 20 ml 10%-os sósavoldatban, majd az így kapott oldatot 80 *C-on 3 órán át keveijük. Akivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 1,1 g mennyiségben a 280 *C-nál magasabb olvadáspontú 3-metü-spiro[ 133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’-imidazolidin]- 23’-dion-2’-triont kapjuk. (3) A fenti termékből 1,0 g-ot feloldunk 10 mi 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldathoz 2 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk és az így kapott reakcóielegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 0,85 g (903%) mennyiségben 3-metil-spiro[133,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’imidazolidin]-23’3’-triont kapunk. A tennék fizikai jellemzői megegyeznek a 21. példa szerinti termék megfelelő jellemzőivel. 48. Példa „ (1) 5 ml tetrahidrofuránhoz 037 g guanidin-hidrokloridot, majd ezután 0,6 ml 10 n nátrium-hidroxidoldatot adunk, s az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keveijük. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 15 ml tetrahidrofuránt és 1,02 g l-(metíl-kaibamoil)-izatint, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 10 ml 10%-os sósavoldatot adunk. Az ekkor kapott elegy et visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, végül vízzel és etanollal mossuk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
