200180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-származékok előállítására
HU 200180 B (II) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyület l-(3-(2-Fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-il)-akriloil) -2-etil-piperidin 1/2 fumarát (transz izomer (a 9. példa szerinti vegyület). (01) T?sztvizsgáíaf eredmény« Minimális vérnyomás csökkenés (%) 32. A terápiás adagolás céljára a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlett! vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható sóját szokásos gyógyszerészeti formált alakban használjuk, amely az aktív hatóanyagot és a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz, amelyek lehetnek szövés vagy szervetlen folyékony vagy szilárd hordozóanyagok amelyek orális, parenterális vagy külsó alkalmazás céljára megfelelőek. A gyógyszerészed formált alak lehet szilárd forma, mint például tabletta, granulátum, por, kapszula, vagy folyékony forma, mint például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé és hasonlók. Amennyiben kívánatos, a formált alak adalékanyagokat, stabilizáló szereket, nedvesítő anyagokat és más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, mint például laktózt, citromsavat, borkősavat, sztearin savat, magnézium-sztearátot, fehér földet, szukrózt, búzakeményítőt, talkumot, zselatint, agar-agart, pektint, mogyoróolajat, olívaolajat, kakaóvajat, etilénglikolt, és hasonló anyagokat is tartalmazhat Az (I) általános képlett! vegyület dózisa változhat a beteg korától, állapotától, a betegség fajtájától és az alkalmazott (I) általános képlett! anyagtól függően. Általában 1 mg-körülbelül 1,000 mg vagy még nagyobb dózist adagolunk a betegnek. Az általános egységdózis forma körülbelül 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, aktív (I) általános képlett! találmány szerintí vegyületet tartalmaz és vizelethajtó szerként, magas vérnyomás ellenes szerként, vese elégtelenséget javító szerként, thrombosis ellenes szerként vagy szívműködést segítő szerként alkalmazható. A találmány szerinti eljárást az alábbi előállításokban és példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (XVI) -> (XVU) 04 g 2-fenil-pirazolo/l 4-a^iridin-3-karbaldehid és 0,25 g szemikarbazid hidroklorid 7 ml etanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és víz/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,26 g 2-fenil-pirazolo/14-a/piridin-3-karbaldehid-szemikarbazont kapunk. Op.: 221-222 *C. IR (Nujol): 3350,1660,1570 cm'1. NMR spektrum: (DMSO-dé, 5): 6,33 (2H, s), 7,00-7,90 (7H, m), 8,27 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J=10, 8,0Hz), 8,85 (1H, d, J=64Hz), 9,97 (1H, s). MS: 279 (M+). 2. példa (XVI) -> (XVIII) 624 mg (2-(dimetil-amino)-aceto)-hidrazin dihidrokloríd és 910 mg káliumkarbonát 7 ml etanolban készült elegyét 60 ’C-ra melegítjük. Az elegyhez 666 mg 2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-karbaldehidet adunk és 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és leszűrjük, majd a szűrletet váku17 umban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (20 g), kloroform-metanol (20:1) eluens alkalmazásával kromatográfía segítségével tisztítjuk. Akívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból á*kristályosítjuk. 0,63 g 7-fenil-pirazolo/l,5-a/piridin-3-karbaldehid-(2-(dimetilamino)-acetil)-hidrazont kapunk kristályos anyagként Op.: 172-173 *C. IR (Nujol): 1670,1620 cm'1. NMR spektrum: (DMSO-d6,5): 233 (3H, s), 3,13 (2H, s), 6,95 (1H, dt, J=2,0,7,0Hz), 730-7,83 (7H, m), 8,37 (1H, s), 843 (1H, dd, J=1.0, 7,5Hz), 9,83- 10,0 (lH,m). MS: 321 (M+). Elemanalízis C18H19NSO képlet alapján: számítottC: 67,27, H: 5,96, N: 21,79%, mért C: 67,65, H: 5,96, N: 21,80%. 3. példa (XVI) -* (XIX) A 2. példa szerinti eljárással 2-Fenil-pirazolo/l,5- a/piridin-3-karbaldehid-(2-(2-etil-piperidino)-acetil)hidrazont állítunk elő. Op.: 156-1574 *C. IR (Nujol): 3200,1660,1625,1595,1520 cm1. NMR spektrum: (DMSO-dé, 5): 0,90 (3H, t, J=7,0Hz), 1,13-2,00 (8H, m), 2,20-2,67 (2H, m), 2,77-3,10 (1H, m), 3,07 (1H, d, J=17,0Hz), 340 (1H, d, J=17,0Hz), 7,02 (1H, t, J=7,0Hz), 730-7,90 (6H, m), 8,43-8,73 (3H, m), 10,10 (1H, széles s). MS: 389 (NT). Elemanalízis C23H27N5O képlet alapján: számított C: 70,93, H: 6,99, N: 17,89%, mért C: 70,88, H: 6,93, N: 17,98%. 4. példa (XVI) -» (XX) 04 g 2-Fenil-pirazolo/14-a/piridin-3-karbaldehid és 0,17 g hidroxilamin hidroklorid 5 ml etanolban készült elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáttal eldolgozzuk és etanol/etilacetát oldószerelégyből átkristályosítjuk. 0,28 g 2-fenil-pirazolo/l,5- a/piridin-3-karbaldehid-oxim hidrokloridot kapunk. Op.: 138-139 *C. IR (Nujol): 2220,1620 cm1. NMR spektrum: (CDCI3,5): 7,03 (1H, dt J=2,0, 7,0Hz), 7,43-7,93 (5H, m), 8,03-8,37 (2H, m), 8,58 (1H, dd, J=1,0,7,0Hz). MS: 219 (M+). 6. példa (XVI) -> (XXE) 2-Fenil-Pirazolo/l ,5-a/piridin-3-karbaldehid és acetonilidén-trifenil-foszforán (XXIII) (036 g) 6 ml benzolban készült elegyét4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (20 g) kloroform eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és 031 g transz-izomer 4-(2-fenil-pirazolo/l ,5-a/piridin-3-il/-3-bután-2-ont kapunk. Op.: 134,5-1354 #C. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
