200180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-származékok előállítására
HU 200180 B toluolban, N,N-dimetil-formamidban stb.) melegítés vagy hűtés mellett 15. Eljárás Az (Id) általános képletű találmány szerinti vegyülhet vagy sóját a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és a (VII) általános képletű vegyület vagy sója reakciójává állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületie megadott sók lehetnek. A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek. A reakciót előnyösen sav, mint például Lewis sav (például alumíhiumhalogenid (például alumíniumklorid stb.), bórhalogenid (például bórtrifluorid stb), szervetlen sav (például sósav, kénsav stb.), szerves sav (például ecetsav stb.) vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például diklórmetánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, N.N-dimetil-formamidban vagy más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben végezzük. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett végezhetjük. 16. Eljárás Az (It) általános képletű találmány szerinti vegyülhet vagy sóját a (VIII) általános képihű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és egy (V) általános képletű N-szubsztituált amin, aminócsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő. Az (It) és (VIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képihű vegyületre megadott sók lehetnek. A reakciót az 5. Eljárás szerint hajtjuk végre. 17. Eljárás Az (Iu) általános képletű találmány szerinti vegyületh vagy sóját a (IX) általános képletű vegyület vagy sója nitrozo-csoportjának redukciójával állíthatjuk elő. Az (Iu) és (IX) általános képihű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képihű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek. Az eljárás szerinti redukciót a nitrozocsoport aminocsoporttá történő redukciójára szokásosan alkalmazott eljárásokkal végezhetjük. Ilyen módszer lehet például a nitrocsoport redukciójára a 13. Eljárásban leírt reakció. Abban az esetben amennyiben szerves savat, mint például kis szénatomszámú alkán-karbonsavat alkalmazunk savként, a kapott aminocsoport néha tovább reagál a fenti savval és a reakció eredményeként védett aminocsoportot kapunk. Ez az eljárás is beletartozik a találmány tárgykörébe. 18. Eljárás Az (Iw) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (ív) általános képletű vegyületbe vagy sójába amino-védőcsoportot bevezetve állít-13 hatjuk elő. Az (ív) és (Iw) általános képihű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek. . A reakciót a 14. Eljárásnak megfelelően hajtiuk végre. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti (I) általános képihű vegyület több sztereoizomert képezhet a benne található aszimmetrikus szénatom(ok) és kettőskötés révén és valamennyi izomer, valamint ezek keveréke beletartozik a találmány tárgykörébe. Továbbá megjegyzendő, hogy az (I) általános képihű vegyület izomerizációja vagy átrendeződése történhet fény, sav, bázis vagy hasonlók hatására és az így kapott izomhizált vagy átrendeződött tennék is beleértendő a találmány tárgykörébe. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá--- nos képletű vegyületek és sóik értágító hatással, valamint a vesébe véráramot növelő hatással rendelkeznek és ennélfogva vizelethajtó szerként, vérnyomáscsökkentő szerként, vese elégtelenséget javító szer- ként alkalmazhatók; továbbá vérlemez aggregációt inhibiáló hatással rendelkeznek és ennélfogva thrombosis kezelésére alkalmasak; valamint szívműködést segítő hatással rendelkeznek és ennélfogva ilyen szerként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képihű vegyület és sói ödéma, magas vérnyomás, veseelégtelenség, thrombosis és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmasak, amennyiben embereknek vagy állatoknak adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület hatásosságának kimutatására számos farmakológiai vizsgálatot végeztünk, amelyek közül néhány reprezentatív vegyülettel végzett vizsgálat eredményét az alábbiakban ismertetjük. (I) Tesztvizsgálati módszer Hím, S.D. törzshöz tartozó 200-300g tömegű patkányokat kivéreztetéssel megölünk és a mellkasi aortát kioperáljuk. A helikális csíkokat (2,0x15 mm szerv-fürdőben szuszpendáljuk, amelyet 25 ml lyrode oldatból készítünk. A csíkokat feszültségmérőhöz kötjük és izometrikus feszültségmérést végzünk. A fürdő oldatot 95% O2 és 5% CO2 eleggyel átbuborékoltatjuk és 37 *-on tartjuk. Miután a maradó feszült. séget 0,5 g-ra állítjuk be az artériás csíkokat 23x 10' 8 mól norepinephrin beadagolással összehúzzuk. A vizsgált hatóanyagot a fürdőhöz kumuláltan adagoljuk. Minden tesztvizsgálat végén 10*4 mól papaverint adunk a szerv-fürdőhöz, hogy maximális relaxációt érjünk el (II) Tesztvizsgálatnak alávetett vegyület (2R)-1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l ,5-a/-piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer) (A 22. példa szerinti vegyület) (ID) tesztvizsgálat eredménye IC50 érték= 5,3xl0'7 (g/ml) 2. Tesztvizsgálat Vese véráram növelési hatás (I) tesztvizsgálati módszer Felnőtt, bármely nemű, 8-15 kg tömegű vadászkopó kutyákat alkalmazunk. Pentobarbitál-nátrium segítségével (35 mg/kg, i.p.) végzett érzéstelenítés 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
